摘要：目的：原料药作为药品的重要组成部分，在生产过程中因人员管理、设备状态、生产过程控制、物料管理等多种因素的影响，容易产生质量风险。方法：本文通过对人员、设施与设备、物料管理、生产过程控制、确认与验证、变更控制等生产要素进行深入探讨，系统整理、分析和归纳，识别出原料药生产过程中潜在的质量风险。结果：原料药生产中的质量风险主要体现在人员现场管理与健康防护、设施设备的管理、物料稳定性、共线生产时质量风险的识别与评估，以及严格的变更控制管理。结论：原料药的产品质量是保障药品质量的基础。鉴于原料药生产环节受多种因素影响，各类风险相互交织，因此在生产过程中必须全面识别潜在风险，并采取针对性的控制措施，以降低质量风险事件的发生概率。

 

0 引言

原料药的生产过程涉及诸多复杂因素，包括人员管理、设备维护、物料控制以及工艺流程等。这些因素相互作用，容易引发质量风险[1]。对这些风险进行识别与控制，对于确保原料药及其制成品的质量具有重要意义。本研究通过系统分析原料药生产过程中存在的质量风险，提出针对性的控制措施，旨在提升生产质量，保障药品安全。

 

1 原料药生产过程中的质量风险分析

1.1 人员现场管理与健康防护

原料药生产过程中，人员现场管理与健康防护方面的风险具有多方面性，包括操作不规范、专业技能不足以及健康状态不佳等问题，这些因素可能对产品质量产生直接或间接的影响。若操作人员缺乏必要的专业知识和技能，且未接受相关培训，则在生产过程中难以准确理解并执行工艺要求；不遵守生产操作规程或擅自更改关键工艺参数，将进一步增加操作失误和质量风险的可能性[2]。此外，传染性疾病或不良的个人卫生习惯可能成为污染源，对产品质量构成潜在威胁。

 

1.2 设施与设备管理

设施与设备的良好管理是确保原料药生产稳定性与质量可控性的关键。设施的设计、安装、运行和维护需严格遵循相关标准和规范，以确保其能够满足原料药生产的质量要求[3]。然而，在实际生产中，设备设计缺陷、安装质量不达标或使用不当等问题频发，设备老化以及维护方式不当导致无法准确执行预定操作要求的情况也时有发生。例如，反应釜温度控制不准确可能导致反应条件偏离预定范围，从而对产品质量和稳定性造成影响。

 

1.3 物料管理

物料管理是原料药生产的关键环节，涵盖了从采购、储存、运输到使用等多个流程，任何疏漏都可能引发质量风险。供应商管理构成了物料质量的第一道防线，若供应商管理不当，可能导致物料质量参差不齐，甚至潜藏质量隐患[4]。在储存环节，若储存条件控制不当（如温湿度超标或光照等不利因素），可能引发物料的变质或降解。此外，物料的标识和追溯性也是物料管理的重要内容，若标识不清或追溯性不足，在出现问题时将难以快速准确定位具体批次或供应商，从而影响产品的可追溯性。

 

1.4 生产过程控制

生产过程控制是确保原料药质量的核心，反应、分离、纯化、干燥等每一步均须严格把控。在生产过程中，工艺参数（如反应条件、时间、温度、压力等）的精准控制至关重要，任何偏离预定范围的情况都可能导致反应不完全或生成副产物，进而影响产品的纯度和活性。此外，除了对关键工艺参数进行严格控制外，生产过程中使用的设备和容器的清洁与消毒同样不可忽视。若清洁不彻底或消毒方法不当，可能引入新的污染源，从而增加产品污染的风险[5]。

 

1.5 工艺确认与设备验证

确认与验证是保障生产工艺与设备性能持续稳定且可靠的核心策略。具体而言，工艺确认旨在全面检验并确认工艺的稳固性及运行的可靠性。若该环节未严格落实，可能在生产过程中引发难以预料的质量危机。例如，某些关键工艺步骤可能因缺乏充分验证，而在实际生产中无法达成既定目标。生产设备作为生产的基石，其性能的稳定性及操作的精确性对产品质量具有决定性意义。若未能有效验证设备性能与操作准确性，生产过程中可能出现偏离预期的情况，轻则导致产品质量下降，重则可能产生有害物质[6]。

 

1.6 变更控制

在原料药生产过程中，因其他因素需对生产工艺、设备配备以及物料选择等进行调整。如果这些变更评估未能全面且深入地识别出潜在的质量风险，那么基于不完整或错误风险判断所做的决策可能会引发产品质量问题。同时，变更执行也是不容忽视的一环，即使变更评估和决策都做得很好，但执行过程中出现失误，比如操作不当、沟通不畅等，导致变更未能按计划实施，从而产生新的质量风险[7]。

 

2 原料药生产质量风险的控制措施

2.1 建立健全人员管理体系

人员素质是质量风险控制的核心要素。为提升操作人员的专业素质和质量意识，企业需构建多层次培训体系。首先，制定系统化、标准化的培训计划，涵盖GMP及国际标准等内容，并采用案例教学、情景模拟等方式，以增强培训效果。其次，建立持续学习机制，鼓励员工参与行业内的学术会议和培训交流活动，保持知识的动态更新。最后，完善培训考核与评估机制，通过科学合理的考核方式，确保培训的实际成效。此外，还需强化人员健康管理，为接触刺激性或有毒化学物质的员工配备必要的防护装备，并定期检测和维护噪声防护装置[8]。同时，应严格限制非必要人员及物品进入洁净区，确保必需物品在进入前经过清洁和消毒处理。

 

2.2 加强设备管理和维护

设备的管理与维护直接关系到产品质量和生产的连续性，企业应高度重视设备管理，持续优化设备管理体系。通过建立基于全生命周期管理的设备管理体系，实现对设备从设计、选型、采购、安装、调试、运行到报废的全流程管控，并实时监控设备运行状态。其次，建立健全设备维护保养制度以及设备故障分析与管理机制，定期开展检测、维护和保养工作，及时发现并处理设备故障。同时，对设备故障数据进行统计与分析，制定针对性的维护措施，不断提升设备的可靠性和稳定性。此外，企业应提升生产过程的自动化水平，通过引入自动化设备，减少人为操作可能带来的误差与风险。

 

2.3 强化物料管理

强化物料管理是控制生产质量风险的重要措施之一，企业应构建全面且科学的物料管理体系。首先，建立严格的物料采购管理制度，通过供应商评审与管理机制，选择具有良好信誉和质量保障能力的供应商。其次，制定规范的物料储存制度，根据不同物料的特性进行分类储存。对于易变质或对环境条件要求较高的物料，应采取特殊的储存措施，防止物料变质及交叉污染。最后，严格按照生产计划和工艺要求合理发放、使用物料，并做好详细记录，确保物料的可追溯性。

 

2.4 规范生产工艺流程

建立科学、完善的生产工艺规程，明确规范各生产环节的操作步骤、工艺参数及质量控制点。严格执行工艺规程，实时监控生产过程中的关键工艺参数，确保生产过程的规范性与稳定性，最大限度减少操作误差和质量偏差。同时，根据生产过程中出现的问题及反馈信息，定期对工艺规程进行评估与优化，进一步提升生产工艺的科学性与合理性。此外，组建高素质的质量管理团队，强化对生产现场的质量监控与管理，并通过定期开展现场检查与巡检，确保工艺规程得到严格贯彻执行。

 

2.5 实施持续全面的确认与验证

企业应全面开展生产工艺的确认与验证工作，通过小试、中试确保工艺流程的科学性与合理性。在进入商业化生产验证阶段时，通过实际生产验证工艺规程的稳定性与一致性，确保其能够达到预期的生产效果。同时，企业应对生产设备进行全面确认，明确设备的运行参数与操作条件，保障设备的正常运行和生产的稳定性，并确保设备性能符合设计要求。为进一步强化确认与验证工作的管理，企业应建立严格的确认与验证制度，制定详细的确认与验证计划，确保相关工作的规范性与科学性。

 

2.6 建立严格的变更控制管理制度

变更控制管理制度是确保生产过程和产品质量稳定的重要手段。变更申请阶段，变更提出者应详细说明变更的原因、变更内容、变更等级和预期效果，并提交变更申请表，包括变更的详细描述、变更的风险评估以及变更后的影响分析，对变更进行全面理解和准确评估[9]。变更评估阶段，企业应组织相关部门对变更进行深入的评估，考量变更的可行性、合理性和潜在风险，确保变更方案的科学性和可靠性，通过评估，企业可以确定变更是否符合生产和质量要求，是否会对产品产生不良影响，从而做出正确决策，保障生产过程的稳定性和产品质量的持续性。

 

3 结束语

原料药的质量是保障药品质量的基础。在原料药的生产过程中，人员、设备、物料、工艺等多种因素可能对其产生影响，这些风险往往相互交织。为确保原料药的生产质量，必须在生产过程中对潜在风险进行识别，并采取相应的控制措施，以减少质量风险事件的发生。通过建立健全的人员培训体系、强化设备管理与维护、优化物料管理、规范生产工艺流程、实施全面的确认与验证以及建立严格的变更控制管理制度，可以有效管控原料药生产过程中的质量风险，从而提升原料药的生产质量，保障药品的安全性与有效性。

 

参考文献

[1] 陈浩.A公司原料药减少检验的质量风险管理体系研究[D].杭州：浙江工商大学，2021.

[2] 卢衍明.化学原料药生产过程中质量风险管理研究[J].化工设计通讯，2023，49（8）：198-200.

[3] 高文昊.原料药实施新版药品GMP缺陷情况分析[J].民营科技，2018（8）：11.

[4] 郅慧航，钟旭斌，黄丽丽.化学原料药生产过程中的质量风险管理[J].化工管理，2022（2）：14-16.

[5] 陈明.化工原料药的生产风险管理策略[J].当代化工研究，2022（18）：15-17.

[6] 刘泽华，黄滔，袁红梅.化学原料药生产过程中质量风险管理分析[J].中国药业，2019，28（10）：62-64.

[7] 吕云飞，侯庆山.药品生产企业实施变更控制的要点探析[J].机电信息，2016（26）：1-3.

[8] 马润清.化工生产过程中的职业健康与安全防护技术研究[J].化纤与纺织技术，2024，53（5）：70-72.

[9] 张辉，朱明，魏春敏.药品上市许可持有人制度下的变更控制策略[J].沈阳药科大学学报，2022，39（5）：604-609.

 

来源：许康/俞树花

关键词： 原料药 质量风险