摘  要  Abstract 

目的：以美国食品药品监督管理局（FDA）开展的再生医学研究为例，探索该领域学者对监管者进行相关研究与决策的支持途径，提高该领域学者研究对监管决策的支持效率。方法：利用论文数据从研究合作、知识支撑和项目承担3 个维度，分析支持FDA 研究与决策的科技论文特征。结果：FDA开展了大量机构内部以及与其他政府机构、高校和企业的合作，合作机构不仅限于本国，还包括来自日本、英国和中国等的机构。支撑其研究的知识基础主要来源于本国，其次为来自中国、英国、德国、意大利等的研究，知识学科集中于细胞生物学、生物医学工程、细胞与组织工程，期刊分区处于中上水平。FDA 单独资助的再生医学研究较少，多数研究是与其他机构共同资助的，或是以再生医学领域中细胞模型构建、培养、扩增、分化、表达等为主题的研究。结论：服务和支持监管科学决策需要积极开展国际合作研究，可引入更多企业共同参与，聚焦专业领域和较高质量期刊，在具备适当条件时争取与监管部门及相关机构开展合作研究或承担其资助的研究课题。

Objective: This study takes the U.S. Food and Drug Administration (FDA) as a case to explore how academic research supports regulatory decision-making in the field of regenerative medicine, aiming to improve the effectiveness of such support. Methods: A bibliometric methods analysis was conducted from three perspectives: research collaboration, knowledge support, and project funding. Results: The FDA engages in extensive internal collaborations as well as partnerships with other government agencies, universities, and enterprises. These collaborators are not only limited to the U.S.-based institutions, but also include partners from Japan, the United Kingdom, China, and other countries. The knowledge base supporting FDA research is primarily domestic, followed by contributions from China, Germany, the United Kingdom, and Italy. The dominant disciplines include cell biology, biomedical engineering, and cell and tissue engineering, with publications primarily in Q1 and Q2 journals. The FDA independently funds relatively few regenerative medicine projects; most are co-funded with other institutions and focuses on topics such as cell model construction, amplification, differentiation, and expression. Conclusion:Supporting regulatory science decision-making requires active international collaboration, greater industry involvement, a focus on specialized topics and high-impact journals, and—when feasible—collaborative or commissioned research with regulatory bodies.

 

关键词   Key words

决策支持；监管科学；美国食品药品监督管理局；再生医学；文献计量学

decision-making support; regulatory science; U.S. Food and Drug Administration (FDA); regenerative medicine;bibliometrics

 

基金项目

中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021-I2M-1-056）；国家自然科学基金项目（L1924064）

再生医学是在理解人体组织和器官发育过程的基础上，通过生物材料支架、生长因子、干细胞等重建组织和器官发育微环境，引导组织和器官再生或在体外实现组织和器官再造的一门科学，经过40 多年的发展已经逐步从基础研究向临床应用与产品转化发展[1]。再生医学的应用范围广泛，包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及某些细胞与设备组合产品，如在生物材料支架上生长的细胞等[2]。该领域研究涉及干细胞、高分子化合物、生长因子、支架材料，以及近年来受到产学研领域高度关注的细胞疗法等许多方面[3]。需要关注的是，再生医学研究的广泛开展也使其在全球范围内的监管面临挑战[4-5]。我国学者在再生医学领域开展了大量研究工作，其中不乏旨在为监管者提供决策参考的高质量研究。本研究以美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）开展的再生医学研究为例，探索分析该领域学者对监管者开展相关研究和进行科学决策的支持途径，以期为我国相关领域学者提供参考，更好地为再生医学监管决策提供支持。

 

1 资料与方法

本研究利用文献计量学方法，从研究合作、知识支撑和项目承担3 个维度，分析科学研究对监管决策的支持特征。首先，使用Web of Science 数据库， 检索再生医学领域内作者所属机构包括FDA 的文章，共获得200 篇，对文章作者所属机构与研究方向进行分析。其次，对上述文章的6231 条引文进行分析，分析内容包括发文机构、机构所在国家或地区、发文期刊和期刊所属学科等。最后，对FDA 资助的再生医学研究项目和再生医学研究文章入手，分析其研究主题等内容。本研究检索时间为2024 年9 月9 日。

 

2 结果

2.1 研究合作

1995~2024 年，FDA 在再生医学领域发文情况如图1 所示。整体来看， 其发文数量在1995~2018 年呈现上升趋势，此后有所下降，篇均被引频次为47次。文章类型以学术论文为主，还包含大量会议论文和会议摘要，以及部分综述和通讯。其中，99 篇文章由FDA 人员担任通讯作者。相关文章的研究高频词主要包括干细胞、监管科学、建模、微生理系统、微阵列、纳米技术、器官芯片、细胞疗法、药物开发等。

 

 

与FDA 合作开展研究并发表再生医学领域文章的机构主要来自日本、英国、中国、西班牙和比利时等。其中，由德国TissUse公司通讯发表的文章Biology-Inspired Microphysiological System Approaches to Solve the Prediction Dilemma of SubstanceTesting 总结了微生理系统的研究进展。该研究参与机构不仅包括FDA，还包括德国、中国、俄罗斯、瑞士、荷兰等国家的药品监管及研究机构，其在文章中分别介绍了关键的器官芯片案例研究以及多个国家或地区及国际计划[6]。

 

在机构层面， 有58 篇文章由FDA 下设单个部门发表，主要来自生物制品审评与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）的细胞、组织和基因治疗办公室（Office of Cellular,Tissue, and Gene Therapies，OCTGT）。有18 篇文章由FDA 下设多个部门合作完成，合作部门包括器械与放射卫生中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）的科学与工程实验室办公室（Office of Science and Engineering Laboratories，OSEL）、监管事务办公室（Office of Regulatory Affairs，ORA）、兽药中心（Center for Veterinary Medicine，CVM）等。与FDA 合作发表文章的外部机构类型包括政府部门、高等院校与研究机构、医院及企业等，如表1 所示。其中， 与FDA 合作最多的政府部门是美国国立卫生研究院（National Institutesof Health，NIH）， 具体主要包括其下设的国家心脏、肺和血液研究所（National Heart, Lung,and Blood Institute，NHLBI），国家老龄化研究所（National Institute on Aging，NIA），国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（National Institute of Diabetesand Digestive and Kidney Diseases，NIDDK），国家神经系统疾病和脑卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke ，NINDS）等。与FDA 合作发表文章的高等院校通常设有医学院或医疗中心，具有较强的医学研究能力。此外，FDA 与企业合作开展的研究通常会有多个企业同时参与，以生物制药企业为主，研究主要聚焦于动物模型、细胞功能及风险收益、不良事件、安全责任等方向[7-8]。

 

表1 与美国FDA合作发表再生医学领域文章的主要机构

文章数量排名	机构名称	合作文章数量（篇）
1	美国国立卫生研究院	29
2	马里兰大学	18
3	加利福尼亚大学系统	12
4	约翰斯·霍普金斯大学	10
5	莱斯大学	8
6	美国国家标准与技术研究院	7
7	北卡罗来纳州立大学、罗氏	5
8	佐治亚理工学院、哈佛大学、北卡罗来纳大学、华盛顿大学	4

 

2.2 知识支撑

对于大多数研究机构而言，与监管部门合作的机会难以获得，而通过知识流动对监管部门的相关研究予以支撑，是更大范围的研究人员所选择的服务和支持再生医学监管决策的途径。笔者分析FDA 再生医学领域文章的引用文献发现，此类文献具备一些共性特征，如图2 所示。

 

 

引用文献作者主要来自美国，其他依次为中国、英国、德国、意大利等，这与各国的再生医学研究方向与研究论文数量高度相关。FDA 发表的再生医学领域文章引用最多的文献作者来自NIH，其他依次为FDA、哈佛大学、约翰斯·霍普金斯大学，反映出FDA 对引用文献知识的权威性与研究人员的专业水平有着较高要求。同时，FDA 发表的文章还引用了来自中国科学院、伦敦大学、法国国家健康与医学研究院、埃及知识库等作者的文献，侧面反映出FDA 同样重视来自其他国家研究机构的研究成果，并关注大量国际合作的研究内容。

从引用文献来源期刊的角度来看，FDA 引用的文献大多来自Web of Science 期刊引证报告（journal citation reports，JCR）分区的Q1、Q2 区， 引用数量排名前20 位期刊的影响因子在2.4~12.8 之间。相关文献虽然属于整体质量较高的一类论文，但并不是备受关注的顶级期刊文献，当然这也与再生医学领域期刊的平均影响因子较癌症、心血管疾病等相关期刊更低有关。FDA发表的再生医学研究文章并没有大量引用如《科学》（Science）、《自然》（Nature）、《细胞》（Cell）等全球顶级期刊的文献，一方面是因为监管科学研究文章较少发表在此类期刊，另一方面也说明FDA 开展研究时对知识内容的关注多于对期刊本身的关注，这点也可以从引用文献来源期刊所属学科得到体现。细胞生物学、生物医学工程、细胞与组织工程等是引用文献来源期刊的主要所属学科，其他学科还包括实验医学研究、材料科学、药理学等，均与FDA 发表的再生医学文章的主要研究方向对应。此外，这些期刊所属学科大类以细胞学、生物学、材料科学等基础研究和技术方向为主，这可从侧面反映出，相较于在具体疾病与临床领域的应用，FDA 更加关注机制与技术问题。

2.3 项目承担

为了更好地进行监管决策，FDA 还通过委托等形式资助高等院校或研究机构开展监管科学研究。具体到再生医学领域，FDA资助项目总数较少，除了会议项目外，仅资助了少量干细胞应用和支架修复相关研究，资助对象是高等院校。

从论文角度来看，少量再生医学领域文章在研究方面获得了FDA 资助，且相关文章通常获得了多个机构的资助，FDA 通常不是主要资助机构。从论文研究主题来看，FDA 资助的再生医学领域研究可以大致分为以细胞为主的研究和以组织工程为主的研究，目前前者占据主导地位。其中，细胞研究涉及的细胞种类主要包括间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）、多能干细胞（pluripotent stem cell，PSC）、内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC）、心肌细胞（cardiomyocyte） 等， 研究主题包括细胞模型构建（model construction）、培养（cell culture）、扩增（expansion）、分化（differentiation）、表达（expression）、增殖（proliferation）和活性（viability） 等；组织工程相关研究主题主要包括组织（tissue）、器官（organ）、支架（scaffold）、高分子材料（polymer）、增材制造［3D 生物打印（3D bioprinting）］等，如图3 所示。

 

 

3 小结与讨论

再生医学在美国的发展已历经较长时期。目前，FDA 批准的再生医学产品主要针对骨、软骨、皮肤、神经、角膜等，产品类型包括异种移植产品、同种异体移植产品、高分子材料产品[9]。针对再生医学领域的监管方面，以FDA 为代表的发达国家和地区药品与医疗器械监管机构的探索和研究起步较早， 其大多设立了相应的监管部门， 并不断完善监管模式和监管路径[10-11]。FDA 作为较早关注组织工程与再生医学医疗器械产品安全性评价和监督管理的机构，在1993年组建FDA 组织工程工作组（Tissue Engineering Working Group，TEWG）， 由CDRH、CBER、药品审评与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）、食品安全与应用营养中心（Center for Food Safety and Applied Nutrition，CFSAN） 共同参与组成[12-13]。目前，FDA 已基本形成内部技术转让、直接资助研究和融合多方资源3 种模式，以实现监管科学领域合作，在强化FDA 及其下设机构自身研究能力的同时，与工业界和学术界紧密合作，利用外部资源规划监管科学优先领域，努力解决面临的监管挑战[14]。

我国再生医学领域发展虽起步相对较晚，但在近20 年间，我国学者已取得大量相关研究成果，基础研究规模及增速均位居全球前列。我国再生医学基础研究和技术开发已经逐渐向临床应用转化，已有一些运用组织工程技术的骨、软骨、皮肤、神经等领域方向的产品上市，尚未有涉及完整生物材料支架、生长因子和活细胞的产品获批。已上市的大多数产品符合国家规定的第二类、第三类医疗器械分类标准，植入性医疗器械以及结合3D 打印等技术的高精度、高效率个性化定制医疗器械逐步应用于骨科、妇科、儿科等领域[15]。同时需要关注的是，药械组合产品、活细胞产品、定制医疗器械等前沿技术的快速发展也给监管带来了挑战。此外，目前我国对于基因和细胞治疗产品采用“双轨制”框架进行监管，由于人源类器官研究有其特殊性、复杂性和敏感性，涉及风险受益和伦理原则等多方面因素，监管难度进一步加大[16]。

随着我国药械创新研发能力的增强和监管制度体系的完善，我国药械监管科学研究水平持续提升。近年来，国内专家学者对全球药械监管科学进展的关注度持续增加，致力于通过科学技术水平的提升加速新兴产品上市效率和上市后监管水平[17]。2019 年，国家药品监督管理局（以下简称国家药监局）启动中国药品监管科学行动计划，提出要建设3~5家药品监管科学研究基地，启动一批监管科学重点项目，推出一批药品审评与监管新制度、新工具、新标准、新方法[18]。此后，国家药监局监管科学研究基地、重点实验室、重点项目“三位一体”的创新支撑体系逐渐形成。相关统计数据显示，截至2023年，已有14 家监管科学研究基地、117 家国家药监局重点实验室通过评定。在已启动的两批共19 个药品监管科学行动计划重点项目中，干细胞和基因治疗产品评价体系及方法研究、药械组合产品技术评价研究、医疗器械新材料监管科学研究等重点项目研究均对我国再生医学监管质量和效能提升起到重要支撑作用。仅从研究论文角度来看，我国药品监管部门和机构开展的再生医学领域研究主要由国家和省级的药品和医疗器械审评机构、中国食品药品检定研究院及其下设机构开展，研究主题覆盖监管制度、质量标准、产业发展等方面，外部合作机构包括少量高等院校、研究机构、医院和企业，文章引用文献主要为中国、美国、日本、欧盟等国家和地区发布的监管政策公告以及相关领域期刊论文等。相关研究者可适度扩大监管科学研究合作范围与研究主题，主导或参与更多包含医院和企业在内的临床试验与技术开发研究，关注领域临床研究前沿进展，用于工作参考与思路拓展。

本研究以再生医学为例，利用论文数据探索科学研究对生物医药监管决策支持的途径，从研究合作、知识支撑和项目承担3个维度分析支持FDA 进行相关研究与决策的论文特征。需要说明的是，本研究是基于公开可获取数据研究决策支持问题的创新实践。为监管部门提供决策支持还可以通过其他多种途径实现，例如加入咨询委员会，参加评审会议，提交决策报告及临床试验与真实世界研究数据等。再生医学作为涵盖医疗器械、细胞治疗技术等多方向的生物医学前沿领域，其决策支持证据具有一定的代表性，又兼具特殊性和阶段性特征。如果要进一步探索相关研究对生物医学领域监管决策的支持情况，还需要进一步扩大研究范围，纳入相关政策文件、指南、标准、审批报告等材料，结合面向监管部门的调研深入展开，从而更好地为再生医学监管决策提供支持。

 

来源：中国食品药品监督杂志

关键词： 监管科学 再生医学 决策支持