内容提要：随着生命科学和生物材料学的发展，组织诱导材料在再生医学领域展现出巨大潜力。这类材料无需添加细胞或生物活性因子即可诱导受损组织或器官的再生。然而，其复杂的成分和植入形式也带来了潜在风险。文章综述组织诱导材料的生物安全性与有效性评价方法，探讨现行标准的不足，并提出更新建议，以期为相关研究和临床应用提供参考。

 

关 键 词：组织诱导材料 生物相容性 生物效能评价 标准体系构建 临床前研究

 

组织诱导材料是21 世纪生物材料发展的重要方向。这类材料通过诱导宿主细胞的增殖、迁移和分化，实现受损或缺失组织或器官的再生，且无需外源添加细胞或生物活性因子[1,2]。其概念源于对生物材料固有成骨诱导性的发现，目前已广泛应用于软骨、神经、血管内皮和心肌组织等修复领域[3-6]。组织诱导材料的生物安全性和有效性评价是风险管理的关键环节，也是产品上市及临床应用的基本要求[4]。组织诱导材料的风险因素主要包括：首先，这类材料的成分复杂，其生物安全性评价难度较高。其次，组织诱导材料通常以植入形式应用于人体，且可能被吸收。其预期使用时间可分为长期接触（>24h且<30d）或永久接触（≥30d）两类。此外，制备过程中可能引入添加剂，从而带来污染风险[7,8]。需特别注意的是，材料植入后会与人体发生复杂的相互作用，如局部组织反应、血液相容性和免疫应答；同时，人体环境也会加速材料的降解或钙化，最终可能导致植入体失效[9]。因此，全面的生物安全性评价是其临床转化的前提。近年来，随着纳米技术和生物3D打印技术的发展，组织诱导材料的结构复杂性显著增加[10,11]。例如，纳米材料的粒径和表面特性可能影响其生物分布和代谢，进而引发新的安全性问题。然而，传统评价方法和标准已难以充分评估这类材料的新型特性[12]。本文将系统分析组织诱导材料的生物安全性与有效性评价方法，并结合最新研究进展探讨相关标准的优化策略。

 

1.组织诱导材料的生物安全性评价

 

生物安全性评价是组织诱导材料和医疗器械风险评估的重要组成部分，上市前的生物安全性评价不可或缺。在评估组织诱导材料时，首先需考虑材料的特性和属性是否适合其用途，包括物理、机械、化学和毒理学特性。具体而言，物理特性包括孔隙率、粒径、形状以及使用前或重新使用所需的灭菌处理步骤的影响[13]。化学特性则涵盖预期添加物、工艺污染物和残留物、正常使用中释放的物质、可能进入患者体内的降解产物、最终医疗器械中的其他成分及其相互作用，以及最终产品的性能和特性。此外，还需考虑医疗器械的电机械特性，以及患者暴露的频率、持续时间和条件[14]。然而，临床前评价并非必须测试所有项目。根据材料的最终配方、制造工艺或应用情况，应整合现有的测试数据，以避免重复测试已明确的材料或处理步骤。

 

一般来说，只有当材料的化学成分进行鉴定和化学特性分析结果显示存在缺乏足够毒理学数据以进行风险评估的物质时，才需进一步开展生物安全性测试，并且为了满足动物福利要求应尽量减少动物试验。例如，细胞毒性、刺激性和致敏性等局部效应可能无法通过化学特性/ 风险评估方法得到充分评估，因此需要通过生物安全性测试来评估这些终点。而系统效应，包括急性、亚急性、亚慢性、慢性毒性、生殖和发育毒性、遗传毒性和致癌性，则需要首先通过化学特性分析确定材料中可能存在的有毒物质及其含量，结合已知的毒理学数据，评估这些物质在不同暴露时间下的毒性效应[15]。其次，分析材料中可能存在的生殖和发育毒性物质，如重金属、内分泌干扰物等，通过体外试验和动物试验评估这些物质对生殖细胞和胚胎发育的影响。此外，通过化学特性分析确定材料中可能存在的遗传毒性物质，如致癌物质、致突变物质等，结合体外基因突变试验（如Ames试验）和染色体畸变试验，评估这些物质的遗传毒性。最后，分析材料中可能存在的致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等，通过长期动物试验评估这些物质的致癌性[16]。

 

然而，鉴于组织诱导生物材料的多样性和评价标准化的不足，其生物安全性评价一直是相关各方的难点，尤其是对于从事创新研究的企业。除了二类和三类医疗器械注册所需的初步生物安全性测试外，还需考虑一些非传统测试，如生物降解、免疫毒性、血液学和病毒灭活[17]。生物降解和免疫毒性需要在更广泛的领域进行评估，并进一步探索特定材料的适当评估标准和方法。在开发早期，企业可采用细胞毒性、刺激性和致敏性测试对材料进行初步筛选，以提高效率。然而，在开发后期，需要选择符合生物安全性评价要求的非传统试验。总而言之，选择合适的生物安全性评价试验组合至关重要。因此经验丰富的检测技术人员也应在早期与创新研究人员合作，以减少产品开发过程中的不必要工作和时间。

由于大多数组织诱导材料来源复杂，部分可能来自动物，因此在材料加工步骤中需要考虑病毒去除或灭活效率。尽管病毒对宿主具有一定的物种特异性，但这种特异性并非绝对，且存在许多人畜共患疾病，如狂犬病、口蹄疫、疯牛病等。验证病毒灭活效率的主要目的是评估生产工艺去除或灭活病毒的能力，从而确保材料的生物安全性[18,19]。选择灭活程序的主体是企业本身，企业应根据产品的特性选择合适的病毒灭活程序。所选程序不仅要能有效去除材料中的病毒，还要便于从实验室向工厂复制和转移。同时，病毒灭活程序不应削弱材料的生物活性，以免降低产品的有效性。此外，病毒灭活程序应可靠、可重复、易于放大且经济，避免采用新的或不便的技术，以免影响整个流程的效率。

 

2.组织诱导材料的有效性评价

当前，组织诱导材料的有效性评价研究也备受关注，即通过一系列科学方法和试验手段，系统地评估这类材料在诱导组织或器官再生过程中的性能和效果。其核心在于验证材料是否能够实现预期的治疗目标，即促进受损或缺失组织的修复和再生。具体而言，有效性评价主要涉及以下几个方面：首先，评估材料的组织再生能力，即是否能够有效地诱导宿主细胞的增殖、迁移和分化，从而促进新组织的形成；其次，考察材料的生物相容性，包括是否会引起免疫反应、炎症反应或其他不良反应；再次，评估材料在修复组织后是否能够恢复其原有的功能，如神经传导功能、血管通畅性等；此外，还需确保材料在使用过程中的安全性，包括降解产物的安全性和长期稳定性；最后，评估材料在动物模型中的有效性是否具有临床相关性，即在不同物种和病理状态下的适用性和效果。通过这些综合评价，可以全面了解组织诱导材料在实际应用中的有效性和潜在风险，为材料的优化、临床应用和监管决策提供科学依据。

尽管国际标准化组织强调替代动物试验的重要性，并期望在任何动物试验之前进行化学特性分析和体外测试，但全面了解医疗器械的优缺点有助于在科学基础上审查和批准这些产品[20]。近年来，本单位一直在开发医疗器械的临床前动物模型，并已建立几种评估模型。例如，兔和大鼠人造血管移植模型可以通过超声和组织学检查确认产品移植后的通畅率和体内吻合情况。通过腹腔注射链脲佐菌素（75mg/kg）建立诱导糖尿病大鼠的皮肤缺损模型，然后在动物背部切除2cm×2cm的全层皮肤，用于评估了多种皮肤诱导再生材料的有效性[21]。此外，通过手术损伤并注入微生物模拟真菌感染，建立了新西兰白兔角膜真菌感染模型[22]。在移植组织修复材料后，通过裂隙灯显微镜检查、角膜厚度检测、眼内压测量、共聚焦显微镜检查和光学相干断层扫描来量化透明度、上皮愈合、水肿、角膜新生血管化和材料融化程度。其他模型，如大鼠脊髓神经损伤、大鼠坐骨神经损伤、兔软骨损伤和大鼠子宫内膜修复模型也已建立并完成了初步测试。这些模型通过超声、组织学检查、裂隙灯显微镜检查、角膜厚度检测、眼内压测量、共聚焦显微镜检查和光学相干断层扫描等方法，全面评估了组织诱导材料的有效性。

此外，基因编辑技术的应用使得研究人员能够构建更接近人类病理状态的动物模型，提高了评价结果的可靠性和临床相关性。多模态成像技术的引入，如光学相干断层扫描、磁共振成像和正电子发射断层扫描，为实时监测组织修复过程中的细胞增殖、血管生成和组织再生情况提供了高分辨率的图像[23]。这些新进展为组织诱导材料的有效性评价提供了更科学、更可靠的工具和方法，有助于推动组织诱导材料的临床应用和发展。

3.标准制定与更新的建议

 

针对这些新方法和新模型的建立，亟待更新相关评估指导原则和行业标准，以构建更加精细化的标准体系。近年来，随着组织诱导材料的研究和应用不断深入，相关标准的制定和修订工作也取得了显著进展。这些标准旨在规范其生物安全性与有效性评价，为临床应用提供科学依据。在行业标准方面，诱导糖尿病大鼠皮肤缺损模型的标准已正式发布，为相关研究提供了统一的动物模型和评估方法[24]。同时，兔角膜真菌感染模型的标准提案也已形成，进一步完善了眼科领域的评价标准。在国家标准方面，国家药品监督管理局也发布了组织诱导生物材料评估指导原则，明确了生物安全性与有效性评价的具体要求和方法。此外，随着多模态成像技术和基因编辑动物模型的发展，相关标准的制定也在积极推进，以规范这些技术在组织诱导材料有效性评价中的应用。未来，随着技术的不断进步和研究的深入，组织诱导材料相关标准将进一步完善，为材料的研发和应用提供更科学、更规范的指导。

然而，不应强制企业执行包含通过/ 失败标准的严格试验清单，因为这可能导致两种不利后果：一是对新型医疗器械的开发和应用施加不必要的限制；二是给检查员和客户一种虚假的安全感。根据评估指导原则，用于评估组织诱导材料和医疗器械的测试列表应是一个框架程序，而非固定清单。尤其是在组织诱导生物材料的评估试验中，材料的组成通常需要进行一定程度的动态调整。因此，其稳定性和生产工艺往往需要优化。除非有足够的数据表明特定功能和物理形式具有可比性，且配方中不含额外化学品，并且使用了相同的制造工艺，否则此类变更通常会导致重新评估。此外，技术规格、包装或灭菌工艺的变化、预期用途的改变以及使用后的不良反应也可能需要医疗器械重新评估。这些问题可以通过加强企业在早期开发阶段与检测机构的合作来解决。

未来，组织诱导材料的标准制修订方向将主要集中在以下几个方面：首先，多模态成像技术的标准化，包括操作流程、图像分析方法和数据解读标准，以确保成像结果的可比性和一致性；其次，基因编辑动物模型的标准化，关注模型的遗传背景、编辑效率和表型特征，提高有效性评价的准确性和临床相关性；再次，个性化医疗的标准化，注重材料的生物相容性、降解速率和力学性能等方面的个性化评估，满足不同患者的需求；此外，国际合作与协调，推动标准的国际化，促进全球技术交流和产品流通；监管科学的融合，包括风险评估、管理和质量控制，确保组织诱导材料的安全性和有效性；新型评价方法的纳入，如人工智能、大数据分析和机器学习，提高评价效率和准确性。通过这些方向的努力，组织诱导材料的标准制修订将更加科学、规范和全面，为相关产品的研发、生产和临床应用提供重要指导。

 

4.小结

本文系统探讨了组织诱导材料的生物安全性与有效性评价，强调了生物安全性评价在风险管理中的关键作用，并指出传统评价方法和标准难以满足这类材料的复杂性需求。文章详细介绍了生物安全性评价的具体内容，包括物理、化学和毒理学特性评估，并强调了病毒灭活效率验证的重要性。在有效性评价方面，文章总结了多种临床前动物模型的构建和应用，如诱导糖尿病大鼠皮肤缺损模型和兔角膜真菌感染模型。此外，文章提出了标准制定与更新的建议，强调企业与检测机构的紧密合作是推动组织诱导材料健康发展的重要途径。通过科学的评价和合理的标准制定，可以为患者提供更安全、更有效的治疗选择。

 

来源：中国医疗器械信息

关键词： 组织诱导材料 生物安全性 有效性