摘要

该文综述了近年来吸入制剂辅料安全性研究的方法和成果。吸入制剂辅料的安全性评价在遵守毒理学研究基本原则和方法的前提下, 具备经由呼吸系统给药特殊性而产生的特殊要求。现代生物技术、体外替代方法和免疫毒理学理论和方法的快速发展为吸入制剂新辅料的研究开发提供了更多的可能, 为制药工业迅速发展奠定了基础。该文为深入开展吸入制剂辅料的安评工作提供了理论基础。

 

关键词

吸入制剂; 辅料; 安全性评价; 免疫毒理学

 

肺泡表面毛细血管丰富, 经肺血流量大, 因此经肺吸入给药具有无创、起效快、局部代谢酶少、能够避免首关效应、生物利用度高、患者依从性好的优点[1]。吸入制剂药物可直达吸收或作用部位, 提高呼吸道药物浓度; 吸入给药使得进入循环系统的药物浓度大幅降低, 极大地降低了用药风险, 吸入制剂的研究开发方兴未艾[2-6]。除了化学药物吸入制剂之外, 鉴于中药雾化吸入液体制剂的良好应用基础, 一大批针对临床需求的中药吸入制剂也在开发中[7-11]。吸入制剂市场前景广阔, 潜力巨大, 但作为高端药物制剂, 其临床应用的安全性也备受关注。

 

1吸入制剂辅料的基本功能

和绝大多数高端药物制剂一样, 吸入制剂为达到药物设计目的, 保障用药安全有效, 也需辅料以保持制剂稳定, 促进吸入颗粒形成, 保持颗粒流动性以及促进药物沉积和吸收等。吸入制剂常用辅料包括而不限于乳糖、硬脂酸镁、甘油、甘氨酸、聚山梨酯、富马酰基二酮哌嗪(fumaraoyl diketopiperazine, FDKP)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(dipalmitoyl phosphatidylcholine, DPPC)等[12]。吸入制剂处方中通常还添加有渗透压调节剂、缓冲盐离子对、金属螯合剂、酸碱调节剂、抛射剂等辅料成分, 对于药物水溶性较低而需要制备成吸入混悬液者, 处方中通常还需要加入适量的表面活性剂(如聚山梨酯类)作为稳定剂和分散剂以促进原料药的吸收[13]。常见的吸入制剂辅料功能分类[14-15]见表1。

 

2辅料安全性评价的重要性

辅料在改善制剂性能的同时也会带来安全性风险[16-18], 辅料质量会对药物临床安全造成巨大影响。辅料的不同给药途径也会对其安全性造成重大影响, 即使通常认为安全的药用辅料如丙三醇在气管内雾化给药时也有可能表现出明显的局部刺激性[19]。随着吸入制剂的快速发展, 吸入制剂辅料也随之迎来高速发展契机, 如2-羟丙基-β-环糊精(2-hydroxypropyl-βcyclodextrin, HP-β-CD)作为吸入干粉制剂的蛋白质稳定剂, 亮氨酸作为可吸入喷雾干燥粉末的赋形剂等新型辅料都在快速发展中[20-21], 辅料在不同条件下的毒性反应也随之暴露, 吸入制剂辅料的安全性评价也是药物警戒中重要的一个环节。常见的辅料的毒性反应[22-25]见表2。

 

3辅料非临床安全性研究遵守毒理学研究的基本原则与方法

部分辅料安全性研究的项目[22, 26]见表3。可见, 吸入制剂辅料的安全性评价方法也遵守毒理学研究的基本原则与方法, 沿用了药物安全性评价的方法体系。

 

4吸入制剂辅料安全性研究的专属性方法

鉴于吸入制剂直接作用于呼吸系统的特点, 还需要重点关注吸入制剂辅料对呼吸系统等作用。鼻黏膜局部毒性是吸入制剂需要重点关注的毒性反应, 其经典研究方法[27-29]见表4。其中除了使用红细胞溶血的体外方法之外, 对鼻纤毛功能、鼻黏膜形态改变和对鼻腔生化递质释放的影响, 都是通过在体实验完成, 对实验动物和观测设备的要求都比较高, 盛云华等[30-31]也对吸入制剂引发呼吸道刺激性反应的检测方法进行了初步的探索。

 

5吸入制剂辅料安全性研究的体外替代方法

随着制药工业的快速发展, 新型辅料也层出不穷, 为了能够更加快速准确地评价各种新型吸入辅料的安全性, 高效、经济的体外替代方法也日渐得到业界重视。基于肺部给药的辅料安全性评估体外替代新方法业已建立。辅料安全性评估模型基于人肺上皮细胞系A549和Calu-3测试的23种辅料的剂量反应曲线, 得到的体外半数抑制浓度与美国食品药品管理局批准的用于肺部(如果有)或肠胃外给药的药物浓度相关。将任一值的阈值设置为0.1%(1mg·mL-1)会产生4个安全等级, 并允许将体外人类细胞培养中测量的半数抑制浓度与美国食品药品管理局批准的药品中相同化合物的浓度联系起来[32]。

与动物整体实验相比较, 体外替代实验具有灵敏、迅速以及可以高通量进行的优点, 但是体外实验与体内实验的相关性范围却是需要评价者仔细思考的问题, 实验室检测结果与临床反应的相关性也值得评价者关注。体外呼吸器官培养、器官芯片等生物技术的快速发展为吸入辅料安全评价的体外替代方法提供了更多的可能。鉴于毒性信号通路的复杂多样, 更多体外替代方法的建立和确认还需要与经典安全评价方法进行多中心比较, 并取得一致性结果之后才能得到监管部门与研发机构的认同。

 

6吸入制剂辅料免疫安全性研究是未来毒理学发展的重要领域

因为肺含有以巨噬细胞为主的免疫调节细胞, 气溶胶吸入后可通过激活抗原, 引发胃肠外的免疫反应, 其中蛋白/多肽类吸入制剂较易诱发肺脏的变态反应, 故针对吸入途径进入系统循环的辅料, 也应通过吸入给药的变态反应检测考察受试物导致的呼吸系统免疫毒性风险[33]。鉴于免疫系统的复杂性和多样性, 免疫毒理学研究更加强调个体化和个性化的评价方式, 谷舒怡等[34-35]、翁琳琳等[36]应用豚鼠吸入模型对于吸入制剂引发全身过敏性反应的评价体系进行了有益的尝试, 为进一步评价吸入制剂辅料的免疫安全性提供了思路和可能。国外对于吸入制剂免疫毒理的研究也在进行中, 对于吸入途径引发变态反应的病理生理机制与临床处置进行了较为深入地阐述[37], 为相关途径的免疫毒性评价提供了方向和线索。

目前对于药源性吸入变态反应的非临床检测尚缺少公认的试验方法。对于临床上较为常见的一型变态反应、四型变态反应和类变态反应, 其检测用实验动物种属、品系、微生物等级等因素导致的动物反应性与临床反应的相关性, 检测指标的灵敏性与专属性, 以及相关反应生物标志物的发现与验证都是亟待开展的工作。

 

7总结与展望

吸入制剂辅料作为高端药物制剂的重要组成部分, 其安全性评价研究日渐得到业界重视。本文综述了近年以来吸入制剂辅料安全性评价的通用方法: 吸入制剂辅料的安全性评价在遵守毒理学研究的基本原则和方法的前提下, 也具备经由呼吸系统给药的特殊性而产生的特殊要求。现代生物技术、体外替代方法和免疫毒理学理论和方法的进步为吸入制剂辅料的进一步发展提供了更多的可能。

随着吸入系统毒性病理生理研究的不断深入, 吸入系统专属的毒性信号通路将得到深入阐明, 新涌现的毒性生物标志物将为吸入制剂辅料的安全性评价提供新的模型与方法; 体外器官培养、器官芯片和高通量筛选等技术的快速进步为更加高效、经济地进行新产品安全性评价提供了可能。与其他的药物安全性评价一样, 这些新方法的推广应用也必须得到监督管理部门的认可, 因此需要组织广泛参与的多中心试验比对验证新方法检测结果与临床结果的相关性, 并确认其检测结果的适用范围。

 

来源：Internet

关键词： 吸入制剂辅料 安全性评价