目前国外已经有三款便携式的血液透析设备上市，分别是NxStage System oneTM，Physidia S3以及 QuantaSC+TM，解决了患者每周需要数次往返于家庭和医院的问题。上述三种上市设备属于现有透析机的小型化，使用一次性的透析液进行治疗，流程操作简单，患者只需要进行简单的培训即可在家中自己进行透析。

 

除了上述方法，还有透析液再生型血液透析设备，该设备体积可以做到更小，便携更高，但是目前尚未有产品获批上市。从文献检索中发现，由荷兰肾脏基金会主导的PAK的研发与美敦力公司研发的PAK均已经进行到临床试验阶段[1]。PAK通过增加治疗频率可以使每周Kt/V达到要求。

 

RedyTM机器的SorbTM柱是一个基于吸附剂的典型例子，透析液的再生需要四个化学活性层：活性炭吸附剂、固定化脲酶、阳离子交换剂和阴离子交换剂（如下图所示）。活性炭吸附剂在去除所有尿毒症毒素方面非常有效，甚至去除蛋白质结合的尿毒症毒素，如对甲酚硫酸酯和吲哚基硫酸酯，以及HPO42-，基于该设备透析液再生技术的应用，已有超过600万例临床治疗，后因耗材费用负担过高，并没有大面积推广[2]。

 

 

图.结构示意图

 

1.1 透析液再生型透析设备

透析液再生型设备与传统设备的最主要区别是，透析液与血液进行物质交换后，在经过吸附模块时，透析液中的尿素等有毒物质被吸附材料吸附或分解，从而获得再生透析液，重新与血液进行物质交换，循环往复，直至治疗结束（如下图所示）。透析液再生型设备可以进一步减小透析设备的体积，并且不需要额外的水处理系统。

 

 

图.传统血液透析透析液的循环方式与再生型对比[3]

 

通过上述治疗思路我们可以发现，再生型血液透析设备的核心有两个：

1、尿素等有毒物质的吸附材料或催化材料；

2、该吸附材料的吸附效能以及生物催化材料的效率或分解能力

正常人摄入的蛋白质和其他含氮营养物质经过代谢转换成尿素，通过血液运输到肾脏，最后通过尿液排出体外。根据当天蛋白质的摄入量，成年人每日排出体外的尿素量可达240-470mmol。人体对于轻度升高的尿素浓度是可以耐受的，但尿素浓度超过20mmol/L则会产生毒性，透析设备的作用就是清除每日产生的尿素，然而尿素是一种非常不活泼的化合物：在生理pH值下不带电荷，微量的分解产物为铵离子和氰酸根离子。氰酸根离子可以在酸性条件下与水进一步反应，形成二氧化碳和氨气，在生理条件下，氰酸根离子与水的反应非常缓慢，分解产物为铵离子和氰酸根离子[4]。如何更有效的去除尿素是再生型设备核心。

以下介绍几种文献报道的尿素清除方法：

 

一种是使用脲酶将尿素催化分解：有研究表明在聚丙烯腈中空纤维表面经戊二醛并与脲酶共价键合进行修饰，固定化脲酶对pH的稳定性高于天然酶。固定化脲酶在pH=7重复使用15次后保留86%的初始活性。在4℃和pH=7储存42d后，固定化脲酶在pH=7和37℃下4h后可水解初始浓度为15%的尿素，而天然脲酶几乎失去了催化能力。通过体外透析证实了使用脲酶固定化透析器去除尿素的速度比普通透析器快2倍。此外，通过将尿素酶固定在透析器上，尿素清除率随着透析液速度的增加而提高[5]。

由于酶促反应的副产物、尿素转化能力的限制、钠浓度的调节等原因，对处理时间和效率的调节仍然存在一定的困难。

另一种是使用吸附材料直接通过共价或非公价等方法与尿素成键，从而达到清除的目的；主要的吸附剂包括无机物基吸附剂（如活性炭、硅、沸石）、壳聚糖基吸附剂、分子印迹聚合物基吸附剂和含（多）羰基化合物的吸附剂。

研究最早最多的无机物基尿素吸附剂是活性炭（AC），它是一种炭化活性材料，AC能吸附60 ~ 21,500 Da分子质量的尿毒症毒素，但在体温下几乎不能吸附尿素[6]。可通过适当降低温度来提高吸附量。然而，由于人体温度的限制，无法过低降低温度，故由此法得到的尿素吸附容量仍然较低。

有文献研究为了活性炭增强HD的充分性，开发了一种冷透析液再生系统(CDRS)，每次治疗的透析液容积低至10升。该系统的独特之处在于利用2个活性炭吸附柱(AC)并行交替吸附和解吸，以提高尿素脱除效率，并且作者也证明该系统在体外可以达到血液透析的临床效果。如下图所示[7]。但后续该研究人员并没有进一步的开发成品设备。

壳聚糖是应用比较广泛的生物大分子，在药物递送系统、组织工程、伤口辅料等方面均有应用，其分子结构可以与尿素、蛋白质、核酸等多种生物分子中的集团形成氢键和偶极作用进而具有吸附能力。目前研究通常先用金属离子与壳聚糖配位结合，戊二醛进行交联，进而提高对尿素的吸附能力（如下图所示），但是在实际应用过程中金属离子的浸出是一个值得重视的问题[2]。

 

 

图.铜离子与壳聚糖和配位模型

 

分子印迹是一种相对新颖的技术，用于合成与模板分子（如尿素）在形状、大小和结合位点方面具有互补性的聚合物。分子印迹聚合物制备过程主要包括以下几步：首先，模板分子和互补的功能单体通过共价或非共价结合形成可逆复合物；随后，可逆复合物与过量的交联剂聚合，使可逆复合物固定于聚合物基体。当模板分子从聚合物中移除时，剩下的结构就与模板分子互补。最后获得的聚合物可以选择性吸附溶液中的模板分子。

 

除上述吸附方法外，尿素的电氧化和光催化氧化也在发展中。

 

1.2 可穿戴透析设备

可穿戴人工肾（wearable artificial kidney，WAK）的概念起源于连续非卧床腹膜透析（CAPD）。真正的可穿戴设备必须是轻便的，并且在很大程度上独立于墙上的电源插座。目前研究中除了可穿戴的血液透析设备，还有可穿戴的腹膜透析设备。通过文献检索如下表所示[8]（以下内容仅讨论血液透析设备）。

 

从20世纪末期开始，随着微流体技术和纳米制造技术的进步，第一个用于替代肾脏治疗的 WAK以电池供电，在8h内肌酐和尿素的总移除量分别为1g和12g，质量小于5磅（约2.27kg），可作为腰带佩戴，且可安全、连续运行168h，并于2005年首次在猪身上完成可行性、安全性和有效性测试[9]。

 

WAK的工作原理图如上图所示[10]，使用商用电池驱动微泵(ambIT, Sorenson, Salt Lake City, UT)从双管腔导管(红色)中抽取的血液与从储液器(白色)中提取的肝素进行抗凝，并通过WAK泵的血液通道(灰色)循环进入透析器(AN-69 0.6 m2)，Hospal、法国)。血液回流到双腔导管的静脉侧(蓝色)。在ambIT泵从另一个储液库(黑色)注入含有钾、钙和镁的溶液后，清洁的透析液(绿色)进入透析器。透析液以逆流的方式循环到血液中，并出口(黄色)进入WAK泵的透析液通道。另一个ambIT泵将预定量的透析液(黄色)移到收集袋中。其余的透析液通过一系列含有吸附剂(黄色)的罐(在实验室设计和制造)，其中含有脲酶，磷酸锆，含水氧化锆和活性炭。位泵将含有碳酸氢钠的溶液从储液器(棕色)注入透析液。然后，透析液返回到透析器(绿色)。

 

WAK产品2016年通过美国食品和药品管理局(food and drug administration,FDA)批准进行临床试验，该研究旨在招募10名患者使用WAK进行 24小时HD。

 

在研究过程中，所有受试者血流动力学保持稳定，无严重不良事件发生。所有受试者的血清电解质和血红蛋白在治疗期间保持稳定。流体的去除与规定的超滤速率一致。平均血流量为42±24 ml/min，平均透析液流量为43±20 ml/min。24小时内尿素、肌酐和磷的平均清除率分别为17±10、16±8和15±9 ml/min。β2-微球蛋白平均清除率为5±4 ml/min。在7名受试者中，5人完成了计划的24小时研究治疗。由于透析回路中二氧化碳气泡过多、血液和透析液流量变化等设备相关技术问题，试验在第7个受试者后停止[11]。

 

2021年获批美国专利的 WAK 3.0质量仅为2磅（约0.91kg），可模仿正常肾脏连续、均匀地清除毒素，对患者几乎没有饮食限制[12]。

 

 

图.wak3.0实物图

 

1.3 植入型透析设备Implantable artificial kidneys(IAK)

如下图所示是可植入型透析设备示意图[13]。IAK的研发设想源于一种体外装置—肾小管辅助装置(renal tubule assist device，RAD)。IAK的生物反应器期望将 RAD 做到小型化、可植入化。RAD将非自体人近端肾小管上皮细胞(proximal tubular epithelial cells，PTEC)接种在透析器中空纤维的内表面。治疗时，连续静脉血液滤过治疗与RAD细胞治疗相结合，血液通过血液滤过装置，超滤液通过RAD中空纤维内部。使用RAD可以降低小溶质清除率，重新处理已经清除的废水，并将一半废液返回到循环中，但是PTEC的生产、储存和运输限制了进一步的进展[14]。

 

IAK设备相较于带有针、导管等的体外设备有更低的血流阻力。IAK设备可以使用自身血压作为驱动力，从而避免了对人工血泵及其相关能量供应的需要。但是由于血栓形成等并发症可能会危及生命，需要选择性或甚至紧急手术来替换/修复，因此植入设备产品安全水平要求极其严格[8]。

 

1.4 再生型透析设备研发公司

 

Nextkidney

 

Nextkidney产品图如下所示：

 

产品特点：

目前最小和最轻的家用血液透析装置(小于10kg)；

患者操作简单方便，可拆卸片在整个治疗过程中指导和告知患者；

每次治疗使用更少的透析液 (5-6升)；

兼容所有电源插座可以在任何地方使用，无需事先的电气干预；

使用循环吸附技术不需要水净化系统；

方便多种治疗方式可用于白天和晚上治疗。

 

Medtronic

 

美敦力在吸附透析上的专利布局最早可追溯到2013年，其产品在2017年获CFDA医疗器械绿色通道，并且在成都建立了生产基地和培训中心，但产品一直比较神秘，至今仍未进入临床和商业化阶段。2022年5月DaVita与Medtronic宣布联合成立子公司，美敦力将剥离RES业务并注入子公司，两大巨头联手押注吸附透析赛道，美敦力产品图如下所示：

 

心光生物

心光生物是目前国内资料可寻的主做家庭血液透析设备初创公司，其核心技术壁垒在尿素分解模块上的创新，采用透析液再生系统：尿素分解模块(酶) + 吸附模块，原理如下图所示：

 

 

 

据创始人融资路演介绍，其自主研发的X-便携式血液透析机的产品特点包括：

 

设计简化，不含水处理系统和复杂超滤控制系统；

产品便携，小于10Kg，无需水源，无需改造水电路；

多重安全保障，含远程监护，报警系统和远程交互系统；

操作方便，耗材一体化设计，操作全自动化。

 

 

参考文献：

[1] Van Gelder MK，Mihaila SM，Jansen J，et al. From portable dialysis to a bioengineered kidney[J]. Expert Rev Med Devices，2018，15(5)：323-336.

[2] Association for the Advancement of Medical Instrumentation (AAMI). Sorbent-based regenerative hemodialysis systems.AAMI TIR77. 2018;1–31.

[3] 李茂云,禹虹,蒋依凡,聂淑慧,郭勇.可穿戴人工肾再生透析液中尿素清除策略[J].杭州师范大学学报(自然科学版),2022,21(04):349-356.

[4] 李茂云,禹虹,蒋依凡,聂淑慧,郭勇.可穿戴人工肾再生透析液中尿素清除策略[J].杭州师范大学学报(自然科学版),2022,21(04):349-356.

[5] Lin CC, Yang MC. Urea permeation and hydrolysis through hollow fiber dialyzer immobilized with urease: storage and operation properties. Biomaterials. 2003 May;24(11):1989-94.

[6] Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles: Review on uremic toxins: classification, concentration, and interindividual variability. Kidney Int 2003;63:1934–1943.

[7] Kim JH, Kim JC, Moon JH, Park JY, Lee KK, Kang E, Kim HC, Min BG, Ronco C. Development of a cold dialysate regeneration system for home hemodialysis. Blood Purif. 2009;28(2):84-92.

[8] Groth T, Stegmayr BG, Ash SR, Kuchinka J, Wieringa FP, Fissell WH, Roy S. Wearable and implantable artificial kidney devices for end-stage kidney disease treatment-Current status and review. Artif Organs. 2022 Sep 21.

[9] 郑锐龙.可穿戴透析设备及其主要技术研究进展[J].医疗卫生装备,2022,43(03):96-100+105.

[10] Gura V, Macy AS, Beizai M, Ezon C, Golper TA. Technical breakthroughs in the wearable artificial kidney (WAK). Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Sep;4(9):1441-8. doi: 10.2215/CJN.02790409. Epub 2009 Aug 20.

[11] Gura V，Rivara MB，Bieber S，et al. A wearable artificial kidney for patients with end-stage renal disease[J]. JCI Insight, 2016, 1(8)：e86397

[12] Wearable Artificial Organs，Inc. Granted patent for the wearable artificial kidney（WAK）3.0[EB/OL]. [2021-09-10].https://www.businesswire.com/news/home/20210303006039/en/Wearable-Artificial.html.

[13] Fissell WH, Roy S, Davenport A. Achieving more frequent and longer dialysis for the majority: wearable dialysis and implantable artificial kidney devices. Kidney Int.2013;84(2):256–64

[14] 陈丽婷,宋明阳,赵建成,李雪梅.便携式人工肾设备的研究进展[J].中国血液净化,2022,21(06):385-388+397.

来源：和义广业创新平台

关键词： 血液透析 透析机