1.1 微针定义
微针（Microneedles，MNs）是一种新型的物理促透技术，由若干微米级的细小针尖以阵列的方式连接在基座上组成。微针针体一般高10－2000微米、宽10—50微米，临床具有给药意义的装置是微针阵列，即许多微针以阵列的方式排列在给药载体上。
图表1：微针阵列实物图
数据来源：中科先见官网、智银资本
1.2 微针作用原理
皮肤位于人体最外层，是人体最大的器官，其面积约为1.8m2，重量约占人体质量的15%。皮肤具有调节温度、调节水分等功能，同时也作为一种屏障使人体免受外界物理、化学、生物等因素的影响。皮肤由表皮层、真皮层、皮下组织三层构成，并含有汗腺、毛囊、淋巴腺、血管及神经等附属器官。
表皮层又由角质层和活性表皮层组成。角质层厚度为10～20微米，主要由角化细胞通过细胞间的脂质紧密连接而成，是皮肤的主要屏障；
活性表皮层自上而下又分为透明层、颗粒层、棘层和基底层，其厚度为100～150微米，主要由角质细胞、黑素细胞、免疫细胞和黏附连接组成；
真皮层位于活性表皮层下面，厚度为3～5毫米，主要由血管、淋巴管、神经组织、免疫活性细胞和结缔组织等组成。
图表2：皮肤结构示意图
数据来源：医学图库、智银资本
透皮药物递送系统（TransdermalDrugDeliverySystem，TDDS）是指借助物理、化学等手段使药物透过皮肤屏障，进入真皮层中的毛细血管，从而被人体吸收利用的一种新型给药形式，因其安全有效被广泛应用于临床。
药物可经皮肤给药进入体循环产生全身或局部治疗作用，一方面，药物可透过皮肤角质层，实现局部治疗效果；另一方面，药物透过角质层后继续通过表皮层和真皮层，经毛细血管进入体循环实现全身治疗。
TDDS具有独特的优势：
（1）避免胃肠道和肝脏的首过效应，提高疗效；
（2）提高患者用药依从性，经皮给药系统操作方便，无需针头给药且无痛或微痛，可适用于老人、儿童等；
（3）提高生物利用度，降低药物酶解的概率，保持药物较高的活性；
（4）延长给药时间，能够较长时间维持血药浓度在有效治疗浓度范围内，平稳持久；
（5）降低毒性，局部给药降低全身系统性毒副作用，提高用药安全性。
但皮肤角质层是限制透皮给药系统应用的最大屏障，大部分药物难以透过角质层。
目前可用于经皮递送的药物必须满足以下条件：
①相对分子质量不得高于500；
②高活性，低剂量可发挥药理作用；
③氢键供体小于5个，氢键受体少于10个；
④油水分配系数适中。
这些条件限制了经皮给药系统的适用范围，只有亲脂性和低分子量药物能够透皮吸收，而例如多肽类、蛋白类这类生物类大分子药物却无法经皮递送。目前使药物透过皮肤角质层的方法主要有超声促渗、离子电渗、使用渗透促进剂、微针等方法。
微针具有无痛、微创的作用效果，且能定向穿过角质层。微针能定向穿过角质层，产生微米尺寸的药物输送通道，将药物直接置于表皮或上部真皮层，使药物通过药物输送通道扩散进入血管组织，发挥药理作用而又不触及痛觉神经，相比片剂生物利用度更高。
图表3：微针作用原理示意图
数据来源：药物递送、智银资本
微针递送药物时将活性成分装载于微针阵列中，通过药物与皮下组织液之间的浓度梯度形成驱动力，致使药物缓慢释放进入体内，因此，微针给药除了具有经皮递送系统的优势外，还有如下优势：
（1）透皮吸收速率稳定；
（2）控制微针长度可避免触及毛细血管和神经末梢，降低或消除疼痛感；
（3）给药方式便捷，可自行使用。
1.3 微针发展历程
★ 1958年，AlanRichardWagner首次提出微针皮内注射的概念，并申请专利，但受限于当时的制备技术，无法成功制备微针用于实验研究，直到1979年专利过期，都未有突破性进展。
★ 1976年，在微针皮内注射的基础上，Gerstel和Place首次提出微针经皮给药的概念，但在之后的二十多年中，依旧未有真正的微针可用于实验。
★ 1995年，随着微机电系统加工技术的发展，高精度半导体、微电子设备出现，Hasmhi等人利用蚀刻技术在硅晶片上首次制备出微针阵列。
★ 1998年，美国佐治亚理工大学的Henry等人首次将微针应用于透皮给药研究，使得微针技术进入正式的药物递送领域，引发了微针开发热潮，直至最后实现产业化，但其主要为不载药的单晶硅微针。
★ 2015年，美国、欧洲开始将微针应用于医疗领域；日本、韩国主要应用于医美领域；我国微针起步较晚，目前也是医美先行。
★ 2020年11月，在美国权威科普类杂志《科学美国人》评选的2020年有望改变世界的十大新型技术中，微针给药技术名列榜首。
图表4：微针发展历程
数据来源：动脉网、智银资本
近年来，微针的发展十分迅速，在PubMed数据库中以“microneedle（微针）”为关键词，对近15年来发表的文献进行检索发现，2006年发文量为37篇，而到2020年发文量增至490篇，增加大约12倍。目前微针已经广泛应用于疫苗接种、癌症治疗、美容、糖尿病治疗以及临床检测等多个领域。
图表5：近15年PubMed数据库中以“microneedle”为关键词的发文数量
数据来源：《微针经皮给药系统及应用研究进展》1673-842X (2022)05-0100- 08、智银资本
1.4 微针分类
依据微针在皮肤内释放药物的原理及组成材料，微针可分为五种类型。分别是固体微针、涂层微针、可溶微针、空心微针和凝胶微针。不同类型的微针具有不同功能及各自的优势。
图表6：不同类型微针示意图
数据来源：药学进展、智银资本
1.4.1 固体微针
固体微针也称实心微针，最常见用途是用作物理促渗剂，以增加药物透过皮肤的量。固体微针主要是由金属材料或非降解聚合物制备而成，制备固体微针的材料主要包括硅、金属钛及陶瓷等。固体微针作用机制主要分为两步：
第一步是通过利用不可降解的材料制备的固体微针处理皮肤，移去后在皮肤角质层建立瞬时微通道；
第二步是用常规药物涂抹在固体微针作用部位，药物通过微通道被动渗透进入皮肤，从而形成一个临时外部递药系统。
图表7：固体微针作用机制
数据来源：《微针经皮给药系统及应用研究进展》1673-842X (2022)05-0100- 08、智银资本
固体微针应用时的注意事项为：
1）固体微针可能因折断而滞留在皮肤中，容易引发炎症、感染等现象；
2）需对作用皮肤区域进行消毒处理，避免出现局部皮肤给药引发全身感染的风险。
使用固体微针促渗药物往往受到多种因素的影响，有研究显示固体微针促渗效果与微针针体的长度成正相关。此外，由于用固体微针刺入皮肤后，虽然产生了一系列致密的孔洞，但产生的孔洞处于一种不断愈合的动态过程，这就导致不同时间透过皮肤的药量不同，可能会导致给药剂量与预期不符。
1.4.2 涂层微针
涂层微针也称包衣微针，是指将药物涂抹覆盖于固体微针的针体外，当固体微针刺入角质层时，涂层进入真皮层溶解，释放药物的微针。涂层微针与固体微针演变在材料组成和制备工艺上非常相似，不同于固体微针的两步法，涂层微针可以通过简单的一步法达到给药目的。
涂层微针作用于皮肤之前，通常在针尖部位涂上药物，形成开放皮肤角质层微通道与同步释放药物相结合的药物递送系统。制备涂层微针的多种材料主要包括：硅、金、银等。
图表8：涂层微针作用机制
数据来源：《微针经皮给药系统及应用研究进展》1673-842X (2022)05-0100- 08、智银资本
涂层微针主要限制性因素在于涂层药物分子的负载效率、释放速率、均一性、稳定性及贮存等。
1.4.3 可溶微针
可溶微针由可生物降解和具有良好生物相容性的聚合物制备而成。可溶微针主要通过聚合物包裹药物，通过微针刺穿皮肤角质层后，留在皮肤内且从外到内依次溶解，呈现出类持续性药物释放。
图表9：可溶微针作用机制
数据来源：《微针经皮给药系统及应用研究进展》1673-842X (2022)05-0100- 08、智银资本
制备可溶微针的材料主要包括：聚乳酸、聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸、丝素蛋白、白蛋白、透明质酸、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮等。
可溶微针除了具备传统经皮给药技术的优势外，还具有显著优于其他微针给药方式的独特性质：
1）实现高效的药物递送：将药物包载至整根针体，克服了空心微针和涂层微针剂量低的缺陷，通过控制载药量和药物在针体中的分布可实现定量和程序性释药。
2）确保药物稳定：制备条件温和，确保了载药过程中药物稳定。固态存储有利于保持药物活性，降低运输途中苛刻的冷链储存需求。
3）安全性高：在满足微针机械性能前提下，选用安全性高、生物相容性好的针体材料，能有效避免针头回收的医疗废品二次危害等问题。
然而，可溶微针的机械强度、物理稳定性、针尖药物分布均匀性及贮存是影响其进一步在药物递送领域应用的重要限制性因素。
1.4.4 空心微针
空心微针是一种微米级的类注射器结构，其结构组成是每个针内部具有一个类似通道的微小的间隙，当针尖插入皮肤后，药物经此通道可直接流入表皮层或真皮层。
图表10：空心微针作用机制
数据来源：《微针经皮给药系统及应用研究进展》1673-842X (2022)05-0100- 08、智银资本
使用空心微针时可以通过控制在微针针体上预留的孔洞大小、压力、浓度差或电位等控制药物释放的速率，使释药更精准，同时，空心微针可以满足持续性给药以达到更大的给药剂量，便于设计个体化给药方案；且空心微针可以作为一种无痛的皮内注射针头使用，用于输送药物、疫苗等或是用于吸取组织间液进行临床检测。目前已有产品在国外上市或处于临床研究阶段。
图表11：已上市或处于临床研究阶段的空心微针
数据来源：《空心微针透皮给药技术的研究进展》1003－3734(2021)02－0119－06、智银资本
制备空心微针的多种材料跟固体微针相近，主要包括金属、硅及陶瓷等。此外，由于空心微针不直接暴露于外界环境，导致皮肤及软组织感染的可能性很小，极少会引起皮肤作用部位发生炎症的可能。
然而，空心微针主要的限制性因素在于空心微针插入皮肤后会压迫周围致密的真皮组织，造成一定程度的堵塞，从而阻碍药物在皮肤内部的流动性，也进一步影响给药剂量的精准性。此外，中空结构使得其机械性能往往不如其他类型的微针，更容易出现针体在皮肤中碎裂等情况。
1.4.5 凝胶微针
凝胶微针与可溶微针相似，主要由具有可降解特性且具有良好生物相容性的聚合物制备而成。
凝胶微针主要通过插入皮肤后，吸收体液或皮肤间质液体，进而膨胀形成可持续性的水凝胶微导管，药物通过这些微导管扩散到皮肤微循环中，实现药物的持续性释放。
图表12：凝胶微针作用机制
数据来源：《微针经皮给药系统及应用研究进展》1673-842X (2022)05-0100- 08、智银资本
凝胶微针的载药方式主要包括：将外源性药物与微针联合给药；或将药物装载在微针中，在相变水凝胶状态下从膨胀的微针中释放出来，其药物释放速率也可以通过调节水凝胶纤维的交联程度予以控制。
制备凝胶微针的材料与可溶微针相似，主要包括：甲基丙烯酰化明胶、聚乙烯醇等。此外，凝胶微针在一定程度上可以抵抗插入皮肤后形成的微导管的闭合和毛孔的密封，它可以完全从组织中去除，具有良好的生物安全性。
但限制凝胶微针发展的主要问题是机械强度不足及物理稳定性差。
图表13：不同类型微针优劣对比
数据来源：智银资本
此外，冷冻微针是近年报道的最新一类微针，主要适用于封装、运送活细胞或抗菌药物进入皮肤、组织或器官。通过对优化的低温培养基和活细胞进行逐步低温微模塑可知被一种极易穿透皮肤的冷冻微针，在保持足够的负载细胞能力的同时，还保持细胞的活力及生存能力，并显示出良好的抗肿瘤效果。冷冻微针具有很强的机械性能，易塑形，且制备微针形状可控多样性，为未来应用于活细胞药物递送开辟了一种新的途径。
图表14：冷冻微针负载与皮内递送活细胞示意图
数据来源：《CryomicroneedlesforTransdermalCellDelivery》、智银资本
1.5 微针制备技术路径
目前，微针的制备方法主要分为微注射成型法（又称模具法）、热压成型法、3D打印法、热拉伸光刻法、磁流变光刻法和激光蚀刻法。此外，还有电化学蚀刻法等多种不同方法制备微针的研究报道。
图表15：微针主要制备方法
数据来源：药学进展、智银资本
1.5.1 微注射成型法
微注射成型法是一种最流行的聚合物微针制备技术，也被认为是规模化制备可溶微针和凝胶微针最可行的技术。
这种制备方法主要分为三步：用坚固的材料（如金属或硅）制造主模具，用作母模；然后由母模制造阴模（如聚二甲基硅氧烷）；最后在阴模模具内形成微针的最终结构。
这种方法最大的限制性因素在于将聚合物浇铸在微针的母模上，固化后形成阴模，对控制、优化微针结构方面存在一定的局限性，且对微针针尖的锐度有一定的影响。目前这种方法最常应用于实验室研究。
1.5.2 热压成型法
热压成型法主要分为不连续（分步重复压印）和连续压印（滚筒压印）2种类型，常适用于实验室及低批量生产，具有制备灵活的优点。
热压成型法的制备方法为加热一种聚合物原料，直到它变软，将它模压成一个金属嵌件。
热压成型法主要步骤包括：首先将半成品（如厚度小于100mm的聚合物箔）加热至成型温度；接着通过位移控制和力控制压花等温成型；然后将模压件冷却至脱模温度且力保持不变；最后通过打开工具拆除构件。
热压成型法制备微针最重要的工艺参数就是压印温度（一般需要在150℃以上），高温导致了大部分药物活性成分失活，从而限制了药物预装载在聚合物薄膜中的能力。
1.5.3 3D打印法
3D打印法为一种增材制备的最典型的方法。目前，光固化成型技术被广泛应用于微针的制备，主要是用光敏树脂材料通过控制激光或紫外光的扫描路径及调整不同参数进行局部固化，层层叠加最终形成微针结构。
近年来，3D打印技术在微针制造领域的应用受到广泛的关注。研究表明，打印分辨率和材料性能是影响微针机械强度的2个关键参数，3D打印为开发及优化微针的多功能性提供了广阔的前景。
1.5.4 热拉伸光刻法
热拉伸光刻法是一种基于热塑性及黏性材料的微针制备技术，它可以直接从二维平面聚合物中制备三维微针。该技术主要通过控制材料的冷却温度以固化、分离微针结构。
热拉伸光刻法有利于制备具有高纵横比的微针，同时，由于温度和运动两大因素需要同步控制，极大地限制了它的应用。
1.5.5 磁流变光刻法
磁流变光刻法常用作制备微针、仿生微针等微针阵列。磁流变光刻法是一种采用固化磁流变液，在外加磁场作用下生成三维微针的方法，其制备步骤类似于热拉伸光刻法，但解决了热拉伸光刻法中对温度的限制性因素。其次，磁流变光刻法具有一定的灵活可控性，微针高度随外加磁场强度和液滴体积的增大而增大，微针尖端随着外加磁场强度的增大而变得锐利。
1.5.6 激光蚀刻法
激光蚀刻法是一种经典的减材制备方法，常用于以金属材料为基础的微针的制备。激光蚀刻法主要通过集中激光能量，找到适当的切割路径，去除局部材料，从而形成微针或是纳米级微孔，赋予了其极高的生产效率，因此广泛应用于工业和生物应用。但激光蚀刻法对于不同激光参数和衬底材料的选择具有一定的探索性。
不同种类的微针采用的材料性质不同，因此需要的制备技术也存在差异。例如，固体微针所用材料一般为金属和非降解聚合物，机械性能强，需要采用激光切割、机械或化学刻蚀这类强力作用的方法制备，也可以铸造和在主模上电镀制备，而可溶性微针多采用高分子聚合物，这类材料通过铸造、热压凸、注塑和熔模成型等。
综上，我们认为目前国内主流的微针制备工艺为微注射成型法（模具法），此方法低成本、易操作、适合大批量生产，未来，3D打印法、热拉伸光刻法、磁流变光刻法和激光蚀刻法等具有高生产效率、可灵活制备微针的技术将伴随技术更迭进一步走入人们视野。
1.6 微针应用领域
微针有着日益广阔的应用前景。目前，微针药物递送应用的开发已成为基础医学、药学、化学工程等领域的研究热点，主要研究方向涉及传送疫苗、小分子药物、生物制剂等药剂，用于肿瘤、糖尿病、美容、骨质疏松、皮肤病等方面的治疗。
图表16：微针应用领域示意图
资料来源：《微针技术应用研究现状》、Biomaterials、智银资本
1.6.1 微针用于治疗肿瘤
肿瘤是一种由于细胞水平的改变，导致细胞产生无法控制的生长和分裂的疾病，已经严重威胁人类生命。
化疗是一种有效的治疗手段，但其存在患者依从性差、不良反应大等问题。因此，已有科学家开发微针经皮给药降低化疗药物毒性，使药物高效透过皮肤角质层发挥作用。
目前文献中已报道，使用微针技术来介导包裹着顺铂纳米粒的pH响应型脂质体经皮给药，可制得载药量高达80%的微针，给药后可增强抗肿瘤作用，降低全身不良反应。
其他抗癌药物同样适用于通过微针进行给药。携带阿霉素和多西紫杉醇的微针贴片用于治疗乳腺癌，可以有效抑制肿瘤生长，并且显著降低多西紫杉醇的毒性。
除了化疗，微针抗肿瘤免疫疗法中也具有巨大的发展潜力。近期，有科学家团队开发了具有抗肿瘤特性的微针贴片。
微针由生物相容性好的透明质酸和对pH敏感的葡聚糖纳米颗粒组装而成，并在葡聚糖纳米颗粒中加入了anti-PD1抗体和葡萄糖氧化酶。
当微针贴片插入皮肤后，血液中的葡萄糖会被贴片中的葡萄糖氧化酶转化成葡萄糖酸，酸性环境导致葡聚糖纳米颗粒解离，从而引发anti-PD1大量释放，使T细胞免于凋亡保留活性，并杀死肿瘤细胞，达到抗肿瘤的效果。
因此，微针在抗肿瘤免疫疗法中的潜力，其高效的运输效率和准确的作用位置，有望取代部分全身输药的肿瘤治疗方式。
1.6.2 微针用于疫苗接种
微针能够直接定向突破皮肤角质层屏障,将疫苗有效地递送到皮肤组织内，随后被专职抗原提呈细胞识别处理,进而引发强烈体液免疫和细胞免疫过程,具有安全性高、免疫效果佳和实用经济等优势,在传染性疾病的防治和肿瘤治疗中应用前景广阔。
图表17：微针用于疫苗接种作用机制
资料来源：Microneedle-MediatedVaccination:InnovationandTranslation.AdvDrugDelivRev.2021、智银资本
微针已被用于递送多种疫苗,如减毒活疫苗、灭活疫苗、DNA疫苗和亚单位疫苗等，目前已在诸多类型疾病中进行研究，如流感、乙肝、脊髓灰质炎和新冠肺炎等病毒性疾病；淋病奈瑟菌、艰难梭菌和志贺氏菌等细菌性疾病；由疟原虫寄生引起的寄生虫性疾病；破伤风和白喉等毒素导致的疾病；
图表18：微针用于疫苗领域的临床前研发汇总
资料来源：Microneedle-MediatedVaccination:InnovationandTranslation.AdvDrugDelivRev.2021、智银资本
1.6.3 微针用于皮肤病治疗及美容
微针最初被用于皮肤再生，然而，现在它被用于非常广泛的适应症，包括痤疮瘢痕，痤疮，创伤后，烧伤瘢痕，脱发，皮肤再生，药物输送，多汗症，妊娠纹，银屑病等等。
机制上，微针在穿刺表皮后可使表皮轻度渗血，带动下游的血小板生长因子、转化生长因子α和β、结缔组织活化蛋白、结缔组织生长因子、成纤维细胞生长因子等一系列生长因子的释放，从而引发局部创伤愈合。
到达真皮的微针，可以部分松解硬化的胶原纤维,使其松解并让血管重新再生，通过纤维母细胞的增生和迁移形成新生血管和胶原蛋白,并使细胞间质在局部沉积，继而修复皮肤屏障,重建真皮胶原的作用。因此，微针可用于痤疮凹陷性疤痕的治疗。
微针还能直接将药物到带具有丰富毛细血管的真皮,从而增强了各种药物在皮肤屏障上的传递。通过运送酪氨酸酶抑制剂、抗氧剂等临床上常用的治疗药物品种，可以显著提高黄褐斑外用治疗药物的经皮吸收，减轻患者的症状，为临床治疗黄褐斑提供新的思路。
除了治疗皮肤疾病，微针与各种凝胶、美白、去皱、修复等有效成分共同使用还能使各种有效成分的利用率得到提高，达到理想的美容效果。
近期，科学家公开了使用可溶针性微针进行植发操作的专利,在植发操作时,先运用微针的针壁刺穿头皮的真皮层,将多个毛囊毛发一一放入多个的微针空腔中固定,这样可使得在针壁的高分子材料被血溶解后,所有的毛囊与血液同时接触，保证植发的头发存活率。
图表19：微针在不同皮肤病中的应用
资料来源：中国医药工业杂志、智银资本
1.6.4 微针用于糖尿病治疗
糖尿病，已经成为危害公众健康的重大疾病之一。胰岛素是治疗1型和2型中晚期糖尿病的首选药物。然而，胰岛素作为一种蛋白类激素，口服会导致其被消化液降解失去功能，只能通过注射给药，并且胰岛素半衰期短，须频繁注射给药。因此，因注射导致的疼痛以及针头恐惧症，患者依从性较差。
微针技术的无痛透皮给药提供了治疗新途径。目前科学家已经利用不同的释药方式研制了实心微针、空心微针、水凝胶微针和可溶性微针等。
实心微针和空心微针为间接辅助给药，水凝胶微针和可溶微针则可直接负载胰岛素给药，均能显著提高胰岛素透皮药量，在达到降糖效果的同时可以减轻皮下注射给药带来的副作用。
胰岛素微针给药较传统皮下注射给药可实现长效缓释效果，但普通胰岛素微针不能实时感知血糖水平，亦无法根据血糖波动来调节胰岛素的释放，给药过程可能出现低血糖等安全性问题。因此，近年来能够响应葡萄糖浓度变化调控胰岛素释放的智能微针贴片成为研究焦点。
图表20：微针用于胰岛素递送
资料来源：Insulindeliverysystemscombinedwithmicroneedletechnology.AdvDrugDelivRev.2018、智银资本
1.6.5 微针用于眼科疾病
目前眼部疾病给药方式较为困难，眼前段的疾病多采用局部给药法治疗，如滴眼液、软膏、凝胶等，虽取得一定的效果，但生物利用率通常＜5%。
眼后段的疾病局部给药近乎无效，临床上多采用玻璃体内注射将药物递送至眼后段，但患者耐受性差，同时玻璃体不具有特异性，药物可在整个眼前段和后段组织中扩散积累，引起一系列不良反应。
眼周给药侵入性较小，但药物在巩膜的扩散是被动扩散，受巩膜性质和药物性质的影响，吸收进入后段的药物量十分有限。全身给药受到血-视网膜屏障的作用，必须予大剂量的药物才能保证治疗浓度。
微针为眼部疾病尤其是眼后段疾病的治疗提供了一种微创高效的手段。科学家发现将涂有荧光素钠的微针插入到兔角膜后，兔眼前房中的荧光素钠浓度比未使用微针的高60倍,且未发现任何炎症反应,表明微针可用于眼部给药。
而使用单个空心微针插入巩膜,向离体的兔、猪和人眼球的脉络膜上腔注入磺酰罗丹明B的纳米粒和微球悬浮液,可以实现药物向眼后房的传递。
其中，微针的长度、压力和药物粒子的大小对成功给药起着重要作用。
1.6.6 微针其他应用领域
外科手术中局部麻醉的使用非常普遍,而剂量控制、持续时间控制是局部麻醉操作过程中需要重点关注的问题,利用微针装载麻醉剂可精确给药，安全性好，是今后局部麻醉的新方向。
目前以开发了一种涂覆有或者含有固态局部麻醉剂的实心微针,它可以向角质层以下的组织提供受控、即时和持续剂量的局部麻醉剂,暴露于该微针阵列仅1分钟之后,局部麻醉剂的组织水平可以高于施用麻醉乳膏剂60分钟之后组织中局部麻醉剂的总水平,且局部麻醉剂能够以较高水平持续较长时间段,且控制剂量而不用担心递送剂量超过所需水平或达到毒性水平。
图表21：微针部分应用领域总结
资料来源：智银资本
1.7 微针产业链分析
微针产业链可分为上游，中游和下游。上游是各种治疗药物/疫苗的生产厂商。中游是微针的制造企业，主要涉及各类微针的生产。下游则是涉及多种临床场景，包括皮肤美容、免疫接种、蛋白质和多肽给药、眼部给药、局部麻醉。
★ 上游：微针作为药物递送的一种方式，其上游主要涉及各类小分子、生物制剂、疫苗、细胞内DNA/RNA等药物。
★ 中游：不同类型的微针生产流程不同。
固体微针操作较为简单，不需要组装外部驱动装置，但给药量不容易控制。国外代表企业主要有3M公司；国内代表企业包括纳通生物、元旭生物等。
空心微针近年来在疫苗和胰岛素等生物大分子药物的递送方面显示出极大的潜力。该微针加工难度相对大，且针体内通孔严重影响针体强度，是制约其发展的关键问题之一。国外代表公司为强生旗下的ALZA、碧迪医疗BD等，国内以揽微医学、纳丽生物为主要代表企业。
可溶微针是目前最受关注的类型，也是目前已开发微针技术最丰富的领域。国外主要有Corium在研的甲状旁腺激素hPTH，MicronBiomedical的流感疫苗微针贴，PrometheonPharma的胰岛素微针贴，LG、Raphas、COSMED的抗皱、美白微针贴等。国内代表企业主要包括中科微针、优微生物、青澜生物、广州新济、纳丽生物、俪龄之密等。
★ 下游：根据微针装载药物的不同，可被用于多种临床疾病，包括糖尿病，肿瘤，流感疫苗接种，葡萄膜炎，骨质疏松等。此外，利用微针也可实现无痛取血或组织间液，从而用于过敏原检测、肿瘤标记物检测、血糖监测、乳酸监测、疾病诊断等。
图表22：微针给药产业链
资料来源：智银资本
1.8 微针国内外临床试验进展
近年来，随着微针制造技术的不断更新，微针技术领域令人关注，越来越多的科研产品进入临床试验阶段。
目前，国内相关临床试验共有31项，大部分集中于皮肤疾病或医美。国际相关临床试验79项，其中，皮肤状态相关研究（17.7%），流感疫苗接种（11.4%），眼部疾病治疗（11.4%），糖尿病（10.1%）、微针装置的耐受性试验（10.1%）。其他包括使用微针作为化妆品（7.6%）和疼痛/麻醉（5.1%）。
从微针类别来看，44.3%的临床试验中使用的是空心微针，有32.9%的临床试验使用的是实心微针。可溶性和涂层微针仅仅占到6.3%。
图表23：国外微针临床试验分布
资料来源：Biomaterials、智银资本
1.9 行业监管政策
（1）2021年8月，中国整形美容协会批准发布《微针治疗操作规范》团体标准（以下简称“团标”），内容涵盖微针治疗术语和定义、微针器械简介、临床应用适应证和禁忌症、治疗程序、注意事项、并发症处理、医疗机构要求、指导和操作人员要求、伴随使用的产品等。旨在提高微针治疗操作安全性和有效性，促进微针技术在皮肤美容领域科学、合理、专业的临床应用，该团标填补了国内关于微针治疗操作规范性条例的空白，规范微针治疗操作，增强消费者对微针治疗的信心，很大程度推进了微针行业的发展与进步。
（2）根据药监局医疗器械分类，微针给药贴片（不含药）：用于皮肤给药，作为II类医疗器械管理。根据《医疗器械监督管理条例》第四章第三十条规定：从事第二类医疗器械经营的，由经营企业向所在地设区的市级人民政府食品药品监督管理部门备案并提交其符合本条例第二十九条规定条件的证明资料。
二、全球行业市场情况
2.1 全球市场规模
由于微针药物递送系统的相较传统皮下注射更安全、且可实现无痛微创给药，市场需求不断增加。根据GrandViewResearch公司报告，全球微针药物递送系统市场规模在2020年达到55.7亿美元，预计从2021年到2028年将以5.3%的复合年增长率（CAGR）增长，到2028年将达到81亿美元。
图表24：日本微针给药市场规模
数据来源：GrandViewResearch、智银资本
根据GrandViewResearch公司报告，空心微针细分市场主导全球微针药物递送系统市场，并在2020年占超过26%的收入份额。空心微针通常用于输送疫苗和激素，其中包括用于糖尿病患者的胰岛素。这些微针能够施用更大剂量的药物，使其成为使用疫苗和激素治疗患者的理想选择。
国际糖尿病联合会估计，全世界有3.74亿人面临患2型糖尿病的风险。因此，糖尿病发病率的增加预计将推动微针市场规模增长。
此外，我们认为，未来可溶微针将以最快的速度增长。其原因在于可溶微针微针使用安全性和使用后移除便利性，对于需要频繁注射的患者，可溶微针将改善其生活质量，提高患者依从性。
图表25：2020年全球微针给药市场规模分类
数据来源：GrandViewResearch、智银资本
2.2 全球微针企业发展格局
基于先发优势，目前国外微针研发大部分集中于药物递送用于疾病治疗。目前国外微针药物递送系统主要参与者包括3M，Mylan，LTS等
2.2.1 “3M”公司
（一）公司介绍
3M是一家历史悠久的多元化跨国企业，其开发生产的优质产品多达5万种，公司业务方向包括通信、交通、工业、汽车、航天、航空、电子、电气、医疗、建筑、文教办公及日用消费等诸多领域。
2020年5月,3M公司将其药物递送系统以6.5亿美元出售给AltarisCapitalPartners，它作为一家独立的公司改名为Kindeva药物输送。
（二）技术路径
3M公司是微针技术的先行者，主要研究空心微针、固体微针给药器，其开发的微结构透皮给药系统（MicrostructuredTransdermalSystem，MTS）是硬币大小的贴剂，具有数百个针头的微针阵列，针头长度1mm左右，可实现无痛给药。
MTS针体采用VI级医用高分子材料，强度能穿刺角质层，韧性能防止针体断裂。针体外有涂层用以改善稳定性，即便在针体中有药液的情况下也能室温保存。给药时将该贴剂贴在皮肤上，10分钟后撕去贴剂便完成了药物递送。目前主要用于疫苗和胰岛素递送，前者的对象是儿童，后者的对象是糖尿病人。
此外，3M公司在MTS技术的基础上还开发了另一款空心微针产品，名为3M储库型微结构透皮给药技术（HMTS）。HMTS与MTS的区别在于针头内部中空，可用于注射大剂量药物，1mL药液所需时间在5到40分钟内，使用方法与MTS相同。该产品采用了“可穿戴设备”的设计理念，可以固定在衣着上，给药时可以随意走动。
（三）公司管线
公司拥有半自动微针阵列制造工艺、无菌药物涂层技术，使用VI级医用高分子材料，强度能穿刺角质层，韧性能防止针体断裂，生产规格为GMP无菌生产线。
公司专注于高端制剂研发包括:吸入剂,微针（固体微针和空心微针）和贴剂的研发,另外公司还提供CDMO服务，目标是将其工作扩展到多个疾病领域，包括免疫疗法，肿瘤疫苗，心血管疾病和骨质疏松症的平台，以及用于管理COVID-19疫苗的基于微针的系统。
公司开发的固体微针贴片应用于疫苗和胰岛素递送（含有药物涂层的固体微针贴片，微针长度1000um，10分钟后撕去贴片即可完成药物递送），空心微针应已用于癌症疫苗的临床试验（为输液装置，含储药罐，剂量0.5-2mL，空心微针长度1500um）。
2022年3月11日，Kindeva与3M研发人员合作发表了题为iDNA使用Microneedles实现减毒活减毒委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）疫苗注射的文章，具体为利用iDNA疫苗和空心微针装置的组合，结果发现微针装置单次皮内注射VEEV疫苗后，可检测到高滴度的中和抗体。这一发现提示微针注射DNA疫苗产品开发具有巨大潜力。
图表26：Kindeva微针产品
固体微针
空心微针
资料来源：Kindeva官网、智银资本
2.2.2 ZosanoPharma
ZosanoPharma是一家临床阶段的生物制药公司，之前被命名为Macroflux公司，成立于2006年10月，是强生公司从ALZA公司分离出来的子公司。
公司以微针技术开发了专有的粘附性皮肤应用微阵列（ADAM），由一千多个涂有药物的钛微针组成。
该产品是用于皮内药物输送的小型粘合设备，可快速吸收到血液中，使用时用手持式涂药器将ADAM涂在皮肤上，可使用该皮内微针贴片系统对患者进行治疗剂和其他生物活性分子的系统管理。
Zosano的核心产品是M207，是治疗偏头痛的一种新型佐米曲坦涂层微针贴片，旨在治疗偏头痛发作时药物的快速递送，该产品临床研究表明可在2小时内实现完全无疼痛。
然而,2020年以来,FDA拒绝批准其核心产品偏头痛贴片M207上市。此外，公司也在疫苗递送方面进行了布局，2022年1月5日宣布了临床数据，证明在其透皮微针系统上配制的三价流感疫苗与高剂量肌肉注射疫苗的免疫原性相当。
2.2.3 “Vaxxas”公司
Vaxxas以澳大利亚昆士兰大学生物工程和纳米技术研究院的马克•肯德尔教授和他的团队开发的纳米贴片技术(Nanopatch™technology)为基础，是一家全新聚焦于下一代改善疫苗给药途径和方式的商业化公司。
该公司技术平台的核心是高密度微阵列贴片(HD-MAP)，为一个9x9mm的阵列，由数千个非常短（-250µm）的微针组成，肉眼无法观测，其表面可涂有疫苗。
疫苗通过其微针可有效地输送到皮肤表面正下方的高密度免疫细胞群中，还可触发天然免疫细胞警报，导致疫苗成分迅速运输到淋巴结，引发强烈的免疫反应。这种方法可以提高免疫反应的效率和有效性。
Vaxxas使用专有的干包衣技术，可以消除或显着减少储存和运输过程中对疫苗冷藏的需求，减轻维护“冷链”的资源和物流负担。
公司目前无上市产品，但已完成了麻疹和风疹疫苗贴片的第一阶段研究，同时在小鼠试验中发现，与传统的注射疫苗相比，微针贴片可以更好地对抗新冠变异株，如Omicron和Delta。未来，公司将会围绕伤寒疫苗贴片展开合作。
2.2.4 “MicronBiomedical”公司
MicronBiomedical公司联合创始人&首席科学官MarkPrausnitz博士毕业于麻省理工学院，是全球微针给药研究领域赫赫有名的重量级科学家，曾为数十家公司提供微针方面的咨询服务。在药物递送领域，已经进行了超过25年的研究，并参与创立了四家公司。
目前公司正在快速将其专有的无涂抹器、溶解性微针贴片技术商业化，旨在提供增强的保护（疫苗）和治疗（药物）效果、卓越的患者依从性以及简化的管理、分销和存储物流。
公司暂无上市产品，其开发的麻疹、风疹微针疫苗和流感微针疫苗已接连步入临床试验。
图表27：Micron微针产品
资料来源：MicronBiomedical官网、智银资本
三、国内行业市场情况
3.1 国内市场发展现状
3.1.1 国内微针市场以医美作为切入点
我国微针行业发展较晚，目前正处于发展初期阶段。根据新思界产业中心发布的《2019－2023年微针给药系统行业深度市场调研及投资策略建议报告》显示，目前欧美国家更偏向于将微针技术应用于生物医药、医疗器械方面；日韩国家的微针企业则以医美路线为主；中国微针市场起步较晚，发展走向与日韩市场类似，以医美作为切入点。
我国微针的目标市场主要为医院的美容外科、美容院和个人消费。我们认为，尽管外用药、医美产品、生物制剂等都可以进行微针贴片化给药改造，市场空间非常巨大，但医美产品可能是微针技术最先落地并大展身手的领域。
一方面，由于医美产品多与皮肤打交道，先天适合微针技术的介入；另一方面，则是因为现有的医美产品对于功效性成分高透传效率的透皮给药有着迫切的需求。
然而，在我国微针行业市场规模小成且扩张之时，行业内也出现一些不规范的问题。目前我国微针治疗从业人员规范化培训时间较短，缺少统一的治疗操作规范监管系统，操作治疗多数依赖操作人员的基础和经验，而大多数从业人员是依据自身学习基础和治疗经验进行操作，行业从业人员水平参差不齐，导致我国微针治疗水平良莠不齐，影响整个行业正常、有序和良性的发展。
国内的微针给药系统产品也主要是国外品牌，医疗方面微针给药系统多来自欧美国家和地区，美容方面微针给药系统多来自日韩品牌，亟需国产替代。
3.1.2 国内微针市场规模规模较小，但增长迅速
国内现有微针市场规模较小，但增长迅速。2017—2020年我国微针需求规模逐年攀升，2020年需求规模不到2亿元，预计2022年我国微针市场规模将突破2亿元。因此，现阶段我国微针给药系统行业仍在发展初期，市场规模较小，但其增长迅速。
图表28：国内现有微针市场规模较小，但增长迅速
数据来源：微晶星美、智银资本
医美为微针市场规模增长提供潜在推动力。我国注射类医美产品市场规模广阔，年复合增长率达20%。根据沙利文数据显示，2019年我国注射类医美产品市场规模为309亿元，每年以20%以上的增速在持续增长，预计到2025年我国注射类医美产品市场规模将达到780亿元。伴随居民美容观念的改善、注射类医美产品市场规模的提高，提高药物运输效率、改善患者依从性的微针给药系统将有望在其中占取一定份额。
图表29：我国注射类医美产品市场规模及增速
数据来源：Frost&Sullivan、东吴证券、智银资本
3.2 国内企业竞争发展格局
① 固体微针
固体微针开发最早，技术最成熟。固体微针先通过微针在皮肤上形成微孔洞，移除微针后将涂有药物的贴片敷在微孔洞上，使药物从微孔洞中扩散入皮肤。国外代表企业主要有3M公司；国内代表企业包括纳通生物、元旭生物等。
a．纳通生物
（一）公司介绍
纳通生物是我国微针产业的先头部队，由八位资深科学家创立于2007年。该公司专注于纳米无创导入类设备及产品的研发、生产、销售、服务，产品领域覆盖基础医疗、医疗美容、生活美容及日化产品系列。其核心产品纳米晶片，在材质上采用了高纯度的单晶硅经纳米，针尖直径不足80nm，粗细相当于头发丝的千分之一，并以此建立了全球首家将纳米晶片技术带入皮肤管理、护理乃至治疗领域的品牌—纳晶。
（二）创始人介绍
纳通生物创始人徐百是纳米系统技术领域的资深科学家。毕业于中国科学技术大学高分子专业，1987年赴法留学，1991年获得法国国家科学中心材料学博士。2008年回国前参与创建了总投资42亿美元的全美第一个纳米学院—纽约州立大学Albany分校纳米科学和工程学院。
（三）公司管线
纳米无创导入“纳米晶片”是公司的核心产品之一，能够疏通皮肤吸收孔道，提高活性成分吸收10-20倍，快速呈现直观效果。依托这一核心技术，纳通生物致力打造一个“纳晶+”平台，为更多医疗与皮肤美容项目，提供相应产品和技术服务，推动项目更安全、有效的展开。
纳米晶片自问世以来，先后获得国家863重大专项支持，已经申请16项国内、外发明专利，其中13项已经获得独家使用授权，包括中美、英、法、德、日本、韩国、澳大利亚、加拿大等主要国家；纳晶广泛的应用前景，更是获得软银中国和启赋资本的持续投资支持，为纳晶全球产业化发展奠定坚实的基础。
目前，纳通生物与多家专业美容机构、专业生产厂商以及世界级护肤品牌公司达成合作，产品远销英国、法国、美国、韩国、日本、东南亚等20多个国家和地区，预计年销售收入过亿。
图表31：纳通生物部分应用产品
数据来源：纳通生物公司官网、智银资本
（四）融资历程
★ 2010年3月，获软银中国资本天使轮融资，金额未知
★ 2015年4月，获啟赋资本数千万人民币A轮融资
b．元旭生物
（一）公司介绍
无锡元旭生物技术有限公司是一家集研发、生产、销售新型科技美容、保健与医疗产品为一体的高新技术企业。公司成立于2016年，注册资本500万元，是山东元旭光电股份有限公司的控股子公司。
（二）创始人介绍
元旭生物创始人郭文平，为清华大学博士，先后入选辽宁省千人计划、江苏省科技创新团队优秀人才。
联合创始人席光义博士毕业于清华大学电子工程系，曾任职于国内知名投资银行，在金融领域具有丰富的经验和人脉，主要负责公司资本市场运作。
（三）公司管线
元旭生物集合了清华大学等国内外著名高校的博士及精英，具有强大的新产品研发能力和生产品质控制能力，使用自主研发的微纳米加工技术，通过半导体芯片技术实现高精度图形制作及转印，使用99.999%等级的高纯硅制作纳米硅微针（MN），同时采用柔性转印技术实现的可溶性聚合物纳米微针等多款产品，产品通过多项第三方检测及认证，按照出口标准控制产品质量。AVINOR/艾薇纳是由该公司出品的高科技护肤品牌，艾薇纳纳米促渗仪是其代表产品。
图表33：元旭生物部分应用产品
数据来源：元旭生物公司官网、智银资本
（四）融资历程
元旭生物疑为元旭半导体科技股份有限公司旗下子公司，目前元旭半导体科技已获C轮融资，具体融资情况如下：
★ 2017年8月，获北京心契约A轮融资，金额未知
★ 2018年9月，获屹唐华创、清控银杏等机构共同参与金额1亿人民币的B轮融资
★ 2022年5约，获清控银杏领投的数亿元人民币的C轮融资
② 空心微针
空心微针潜力巨大，但加工难度相对较大。空心微针类似于微米级的注射针，具有注射给药和透皮给药的双重特点。作为一种新型的透皮给药技术，空心微针近年来在疫苗和胰岛素等生物大分子药物的递送方面显示出极大的潜力。但空心微针加工难度相对大，且针体内通孔严重影响针体强度，是制约其发展的关键问题之一。
国外的代表企业有3M、强生旗下的ALZA、碧迪医疗，主要应用场景包括提取血液和组织、麻醉以及制备疫苗等。国内以揽微医学、纳丽生物为主要代表企业。
c．揽微医学
（一）公司介绍
揽微医学于2016年在上海成立，是一家基于微针透皮给药的平台型公司，在空心微针、硅微针、可溶微针方面均有布局。
揽微医学的微针阵列硅及非硅模具MEMS（纳米/微米系统技术）技术平台具有高精度微加工能力，1cm²布列1万根以上的微针，大大提高了载药量和注药通道数量。
（二）创始人介绍
揽微医学创始团队主要来自于上海交通大学纳米生物医学工程研究所。首席科学家崔大祥教授是该研究所所长，也是国家纳米重大科学研究计划973项目首席科学家。
揽微医学核心创始团队来自于药物、微加工、纳米技术和医学领域。揽微医学创始人李丁教授，曾任北京军区生物诊断与治疗中心主任，北京军区生物技术专业委员会副主任委员。
（三）公司管线
揽微医学短期主要聚焦于推动妆字号产品和医疗器械产品的上市，长期会将疫苗微针和短效蛋白类药物微针作为切入点，尽快推动真正意义上的载药微针的上市。
目前，揽微医学建立了万级细胞及衍生制品制备车间，并在江西省赣州市章贡区政府的支持下设立了医美用可溶性微针子公司，同时与代谢疾病领域核心专家哥伦比亚大学强力教授、复旦大学刘赟教授合作，基于其在代谢领域的系列自有专利药物参与组建了Aponia（爱珀尼雅）医学科技有限公司，从事减肥、糖尿病辅助治疗等代谢性微针药物的研发。
目前，该公司与上海交大等单位合作的某型疫苗已经完成了前期评估，在等效试验中展现出与传统疫苗注射方式相同的免疫效果。
（四）融资历程
★ 2018年9月，获铭丰资本千万级人民币的Pre-A轮融资；
★ 2021年12月，获中投中财基金A轮融资，金额未知。
③ 可溶微针
可溶微针优点众多，市场参与者众多。可溶微针用生物可降解的聚合物材料搭载药物活性成分制成可溶解的微针在穿透皮肤角质层后，针体上含有的功能性药物成分会随着可溶性微针的溶解共同释放，使得药物分子物理性透过角质层屏障，从而实现皮下组织及人体对药物的渗透吸收。
由于可溶解微针具有较多的优点，国内外在开发这方面的微针技术最为丰富，相应的我国可溶解微针相关企业竞争更为激烈。国内开展的企业主要包括中科微针、优微生物、青澜生物、广州新济、纳丽生物、俪龄之密等。
d．中科微针
（一）公司管线
中科微针成立于2018年，出身于中科院理化所高云华研究员科技产业化团队。主要从事聚合物微针技术以及创新的透皮技术的研发、生产与销售。中科微针主要开展微针技术和透皮技术在药物制剂、医疗器械以及化妆品领域的应用研究及技术服务，具备CRO项目研发服务能力，拥有2000万贴/年的中试规模的生产能力。
2019年10月在重庆市长寿区注册子公司中科微针（重庆）科技有限公司，占地面积八千多平米，主要从事创新透皮技术在医美领域产品的研发与生产，建设产能1.5亿贴/年的GMP自动化生产线，于2021年正式投产。
中科微针致力于国际先进、国内一流的聚合物微针制剂以及创新透皮技术的研发与生产服务平台的建设，旨在为大健康领域的客户提供先进的微针透皮技术解决方案。
（二）公司创始人
中科微针创始人兼首席科学家高云华博士为中科院理化所研究员、博士生导师，她曾入选2000年中科院“百人计划”，从2003年开始即从事微针给药技术的研发，2008年团队的单晶硅微针技术通过技术转移，已成功实现产业化。
（三）公司管线
中科微针自主研发的新一代聚合物微针给药技术平台已正式走向市场，主要面向医美行业与医药行业。
中科微针目前已实现年产数千万片的全自动生产，建成全球出货量最大的微针给药生产工厂，应用领域涉及提高免疫响应和接种覆盖面的疫苗、需要提高靶向性的免疫治疗药物、需要多次注射的生物药物、儿童用药与皮肤相关用药等。
图表35：中科微针部分应用产品
数据来源：中科微针公司官网、智银资本
（四）融资历程
★ 2020年4月，获中科创投、涌铧投资数千万人民币Pre-A轮融资；
★ 2021年7月，获金科君创A轮融资，金额未知；
★ 2022年3月，获紫金弘云、阿里巴巴B轮融资，金额未知。
e．优微生物
（一）公司介绍
优微（珠海）生物科技有限公司成立于2017年，由在透皮给药领域深耕十余年的三名海归博士联合创办。
公司拥有可溶性微针透皮给药核心技术及知识产权，资深的透皮给药海归博士硕士产业化团队，完整的透皮给药研发平台及自主创新研发的可溶性微针无痛透皮给药贴片全自动生产线，可以为客户提供透皮给药新剂型CRO服务、缓释类药物透皮给药解决方案及医美产品的开发升级及产业化的技术支持。全球领先的具有自主创新工艺的可溶性微针行业可提供CRO/ODM/OEM多方位、差异化、定制化服务的公司。目前优微生物的单条全自动化产线可实现年产数千万贴，可为制药公司及美容产品品牌方提供完善服务。
（二）创始人介绍
优微生物由数名80后海归博士联合创立，创始人冷钢博士为韩国延世大学生物化学系博士，珠海市高层次人才、珠海市高新区高层次人才，带领优微生物荣获多项生物医药领域大赛的金奖，其中，在中国创新创业大赛广东省生物医药行业组总决赛中获得第一名，并入选珠海市首批独角兽企业培育库；
联合创始人李成国博士和马永浩博士，为韩国延世大学生命工学博士，珠海市高层次人才，在微针透皮给药科研领域发表20余篇高水平SCI期刊论文（包括AdvancedMaterials(IF:29.319)，AdvancedFunctionalMaterials(IF:20.755)等），主导或参与多项韩国国家级微针研发及产业化相关课题。
（三）公司管线
根据动脉网对于优微生物的采访，公司创始人冷钢博士表示，优微生物未来会继续在可溶性微针创新生产工艺和产业化上持续发力，并研究、探索可溶性微针透皮给药技术在生物医药、大健康、医疗器械等领域的应用可行性，让微针技术不仅能在医美和大健康领域造福消费者，同时能够真真切切地解决临床需求，最大化地发挥出其临床价值。
图表36：优微生物部分应用产品
数据来源：优微生物公司官网、智银资本
（四）融资历程
★ 2018年2月，获珠海高新投天使轮融资，金额未知；
★ 2020年3月，获珠海市科技天使基金、珠海市人才基金Pre-A轮融资，金额未知；
★ 2021年8月，获源码资本、行知创投数千万人民币A轮融资；
★ 2022年6月，获千骥资本近亿人民币B轮融资。
四、新济药业
4.1 公司介绍
广州新济药业科技有限公司始创于2007年，公司主营业务包括药物制剂研发服务、高端药物制剂研发及成果转让。公司核心研发人员由具有医学、药学、化学背景的博士、硕士组成，公司硕博比例超过35%，80%的研发人员来自国内外大型制药企业。同时聘请制剂、分析、药理、临床、注册等专业领域的知名专家组成专家咨询委员会，助力企业研发。
目前公司拥有发明专利40余项，PCT专利2项，拥有关键技术发明专利15项，并承担过国家863计划、省部产学研、省部“新药创制”、市重点领域等十多项科技攻关项目。
同时，公司还被授予了广东省科学技术奖二等奖、广东省创新型（试点）企业、广州市企业研发机构、广州市科技创新服务机构等荣誉称号。公司于2018年、2019年连续两年获得“中国最具成长力科技创新型医药企业”称号，2019年公司被评为“技术创新成长企业20强”，2019年12月获得“中国产学研合作创新成果奖一等奖”。
4.2 创始人介绍
新济药业创始人吴传斌博士是国内药物制剂领域知名专家，曾任国际控释协会（CRS）中国分会主席，历任三届国家药典会委员，并以首位中国科学家身份入选美国药学科学家协会会士（APPSFellow）。
吴博士在学术领域发表论文300多篇，并在近期入选斯坦福大学全球前2%顶尖科学家榜单（World’sTop2%Scientist2020），同时拥有丰富的产业化经验；曾在Johnson&Johnson、Novartis、Watson、Actavis等国际知名药企担任高级研发管理工作，对项目产业化拥有独到见解；负责开发的创新药、仿制药有十多个在美国和中国上市。且吴博士在制剂研究领域有丰富的从业经验及成功案例，带领团队在高端复杂制剂领域深耕细作，为国内多家知名制药公司提供制剂研发服务，特别是在可溶性微针给药等高端经皮给药制剂方面深入布局自研管线，产品推进迅速。
4.3 商业模式
新济药业的主要盈利模式有
1）PPRO模式：重磅制剂产品研发和专利产品Lisence授权，包括微针等经皮给药创新制剂药品研发、高端吸入制剂药品研发和高端口服缓控释研发产品。
2）PCRO服务模式：通过各类验证的专利技术平台，向客户提供高质量的仿制药、一致性评价、新药CMC研发服务。目前，新济药业年研发服务合同额已经突破1亿元。
图表38：新济药业商业模式
数据来源：新济药业公司官网、智银资本
4.4 技术路径
新济药业专注于复杂药物制剂技术平台开发，包括特殊口服缓控释制剂技术平台、难溶性药物增溶技术平台、透皮微针制剂及产业化技术平台、药物凝胶制剂技术平台、吸入制剂技术平台、微球产业化技术平台。
图表39：新济药业技术平台开发
数据来源：新济药业公司官网、智银资本
其中经皮给药技术（微针和凝胶）是公司的特色高端制剂技术。新济药业自主研发的自动快速微灌注印制技术（AQMS），将不同规格、不同参数的材料快速高效稳定地制备成可溶性微针芯片，攻克了难以精密微灌注的产业瓶颈，单机年产5000万片，在国内率先实现可溶性微针芯片的批量生产。
图表40：新济药业拥有全套自主知识产权的可溶性微针生产线
数据来源：新济药业、智银资本
其中的分步成型制备微针芯片工艺技术，有效避免了药物在生产过程中扩散到基层的问题、能确保药物有效传递到药用部位；新型制剂配方技术，解决了可溶性微针难以刺穿角质层、不能快速溶解释药的技术难题；采用完全不同于现有通行的正压和离心原理的正负压微灌注成型制备微针技术，实现了制备模式的精密调控，可连续、批量生产可溶性微针贴片。
4.5 公司管线
公司一直专注于创新药物制剂各类技术平台开发，核心制剂技术平台有：特殊口服缓控释制剂技术平台、难溶性药物增溶技术平台、透皮微针制剂技术及产业化技术平台、吸入制剂技术平台、凝胶药物释放制剂技术平台、微球微囊产业化技术平台。
图表41：新济药业六大核心制剂技术平台概览
数据来源：新济药业公司官网、智银资本
同时，广州新济药业拥有独栋近万平米实验大楼，具备完备普通药品制剂和高端药品制剂的研发条件。可为客户提供全方位、高质量的研发服务，涵盖处方前研究、制剂研发、工艺研发、质量研究、稳定性试验研究、FDA及欧盟申报技术支持等，在按照欧美ANDA标准进行制剂研发和一致性评价方面经验丰富。
此外，新济药业目前有包括多肽及生物大分子蛋白、疫苗药物和小分子等多个微针药品项目在研，未来将为患者带来良好的用药顺应性，减少注射给药的痛苦。
图表42：新济药业在研管线
数据来源：新济药业、智银资本
4.6 融资情况
2021年5月，新济药业获厚济生物医药投资天使轮融资，开始其资本化道路。同年12月，新济药业获丹麓资本、安鸿资本近亿人民币的A轮融资，融资资金将用于公司自有特色新药管线开发、高端复杂制剂CRO服务和可溶性微针药物\医美生产线的建设。
综合其他微针领域公司的融资情况分析，虽然我国微针行业起步较晚，目前国内企业融资基本位于B轮及以前，但企业融资情况表明资本对于新型微针透皮给药技术十分青睐。
图表43：部分微针企业对比及融资情况
数据来源：公开资料、智银资本
综上，微针贴剂目前是国内药企、学术机构研发的前沿焦点。国内诸多企业如：揽微医疗、纳通生物、新剂药业均在不同领域加码布局微针领域，其中大部分公司是优先进军医美领域，实现自有产品造血后反哺公司其他管线、业务的生产和发展，少部分公司拥有长远战略布局，在前端已开发基于微针的CXO服务以及自研新药剂型改良等研究。
从市场前景来看，外用药、化妆品、生物制剂、部分化药等都可以进行微针贴剂化改造，市场空间非常巨大。
五、行业发展趋势与困境
5.1 微针给药技术发展趋势
短期来看，国内微针企业仍将立足医美并逐渐迈向医疗领域。从应用领域角度来看，对于我国微针企业来说，进入医美市场会更加容易产生现金流。一是因为我国对于妆字号产品要求相对宽松，而药物审批周期长、投入高，且与医药市场相比，医美市场壁垒相对较低。二是因为微针技术生产的各种医美护肤微针产品多包含玻尿酸、VC、烟酰胺等成分，而追求美的消费者对于这些功效成分的认识基本已经到位，消费认知教育已经完成，公司的产品销售和运转也会更容易。因此短期内我国大部分微针相关企业仍将布局轻医美市场。
长期来看，国内微针市场规模将不断快速增大。考虑到微针给药系统在肿瘤、眼科疾病、麻醉、牙科等医疗领域的多元化应用场景，叠加目前全球新冠疫情仍未被完全遏制的国际背景，全球对COVID—19疫苗的巨大需求，开发基于硅基微针的疫苗贴片产品，将为微针给药系统提供新的增长机会。我们预计未来微针在我国医疗、保健和生物学等领域会带来新的突破，需求规模将进一步扩大。
图表44：微针给药市场空间广阔
数据来源：智银资本
5.2 微针给药技术发展困境
微针给药技术逐渐成熟，但依旧存在发展难题。一方面，从微针应用自身考量，微针存在铸造难、机械性能差异大、药物控释难度高、药物匹配复杂性等难题。
图表45：微针给药技术自身存在难题
数据来源：公开资料、智银资本
另一方面，从准入门槛、监管要求以及竞争环境考量，微针给药技术存在准入难、转型难等问题。
准入难：资质壁垒
微针属于医疗器械，医疗器械与生命健康密切相关，监管要求非常严格，各国对医疗器械的生产、经营均实行不同程度的准入制度。
我国对医疗器械的生产、经营实行严格的准入制度，国家食品药品监督管理总局对医疗器械产品实行产品注册制度。相关法律法规对医疗器械生产、经营企业的人员资质、厂房环境、设备设施、营业场所、仓储条件等要求较高。除特定企业依照法律法规规定无需获得许可或仅需获得备案外，从事医疗器械生产、经营的企业一般须向药品监督管理部门提出申请，通过药品监督管理部门的审核，获得相应的生产、经营许可证后方可从事医疗器械的生产、经营活动。依据相关法律法规，医疗器械产品的注册条件也较为复杂，而在我国境内销售、使用的医疗器械均应依照相关规定申请注册或进行备案，未获准注册/备案的医疗器械不得销售、使用。
转型难：技术壁垒
微针行业与传统工业相比具有更多的技术含量，由于微针领域大部分核心技术属于专利技术或非专利专有技术，难以直接从市场中获得或借鉴，相关能力和技术需经过长时间的市场实践和自身积累才能逐渐掌握，因此缺乏专业技术积累和科研开发能力而难以进入本行业。此外，由于不同类型微针工艺水平存在差异，各微针企业转型也存在一定困难和挑战。
图表46：微针给药技术存在外部难题
数据来源：公开资料、智银资本
来源：智银医药
关键词：
微针
