3D打印技术凭借其极高的适用性和众多优势对制药行业产生了重大影响。已有研究表明3D打印药物释放速率受多种因素影响，但缺少对其总结性的概括。本文通过收集国内外关于3D打印药物中影响药物释放速率因素的文献，探究填充密度、打印方式、几何形状、聚合物种类、片剂表面积等因素对药物释放速率的影响并探讨其释药机制。研究表明填充密度、孔隙率和片剂几何参数等因素会产生相互影响，直接或间接影响3D打印药物释放速率。运用不同3D打印技术、打印参数、印刷配方和聚合物种类可以对药物释放起到控速作用。本文对影响3D打印药物释放速率的因素进行综述，为优化药物释放速率提供一定参考。

 

关键词

 

3D打印；药物释放速率；释药机制；几何形状；填充密度；聚合物种类

 

3D打印技术作为一种新兴的增材制造技术，是以数字模型文件为基础，运用金属、塑料和陶瓷等可黏合材料，通过3D打印机逐层打印的方式构造物体的一种快速成型技术，又可称为快速成型（rapid prototyping，RP）技术、固体自由成型（solid freeform fabrication，SFF）技术或增材制造（additive manufac⁃turing，AM）技术[1-2]。3D打印技术的发展历史可以追溯到1940年[3]。1981年，名古屋市工业研究所首次使用AM技术，为3D打印技术的快速发展奠定了基础[4]。1986年，Charles发明了立体平版印刷（stereo lithography apparatus，SLA）技术[5]。同年，Deckard[6]申请了选择性激光烧结（selective laser sintering，SLS）技术的专利，并在1989年获得了该技术的授权专利。1988年Crump[7]发明了熔融沉积造型（fused deposition modeling，FDM）技术，是目前应用最广泛的3D打印技术。如今，3D打印技术已经广泛运用到了工业设计、航空、史学研发、医疗卫生、建筑规划等领域。在制药领域中运用到的3D打印技术包括：喷墨印刷（three dimensional printing，3DP）技术、SLS技术、FDM技术、SLA技术等[8]。与传统制药技术相比，3D打印药物具有灵活给药、个性化定制等优势。3D打印技术可以通过改变药物的几何形状、填充密度，聚合物的种类，或者运用不同的打印技术、印刷配方和打印参数等方法有效地控制药物释放动力学[9]。本文就3D打印药物中影响药物释放速率的主要因素进行概述，为制备不同药物释放速率的3D打印药物提供指导与借鉴。

 

1、3D打印药物中影响药物释放的因素

 

1.1 药物填充密度

 

药物填充密度作为影响3D打印药物释放速率的重要参数，其对药物释放速率的影响与片剂的孔隙率、表面积（surface area，SA）的关系密不可分[10]。

 

Verstraete等[11]采用热塑性聚氨酯为原料制备高载药量片剂，通过改变片剂的孔隙率调节药物释放速率。实验表明3D打印片具有更高的基质孔隙率和更低的填充密度，可增强药物的渗透力和溶解率，从而促进释药速率。Fanous等[10]采用FDM技术制备苯芴醇片，通过改变片剂的填充密度调节药物释放速率。实验表明降低填充密度使片剂孔隙率和SA增大，可增加水的渗透和吸入量，从而促进释药速率。Palekar等[12]采用FDM技术制备巴氯芬制剂，通过改变片剂的填充密度调节药物释放速率。实验表明降低片剂填充密度可以提高水的渗透率、加快药物崩解，从而促进释药速率。

 

以上研究表明，填充密度相对低的片剂，药物释放速率会提高。通过降低片剂填充密度、增大片剂孔隙率与SA、提高药物和水的渗透力、加快药物崩解来提高释药速率。

 

1.2 几何形状

 

3D打印技术是目前唯一适用于精确制造特定形状片剂的方法。不同的几何参数会影响药物的释放速率。

 

Gökçe等[13]采用相同材料制备2种不同形状的甲硝唑亲脂性骨架片———圆柱体片剂和六角体片剂，实验表明六角体片剂获得的Higuchi动力学常数高于圆柱体片剂。Goyanes等[14]通过溶出实验得出几何形状在控制药物释放曲线中有着重要的作用，在制剂SA相同的情况下，药物释放率为：金字塔>环面>立方体>球体和圆柱体，其与片剂的表面积/体积（surface area/volume，SA/V）的实验结果相符合。

 

不同的几何形状对药物的SA/V也有影响，可以调节药物释放速率。Khaled等[15]用单一糊状配方制备不同形状的片剂。实验表明药物几何形状影响药物的释放速率，药物释放依赖于SA/V和SA。SA/V和SA越大的片剂，药物释放速率越快。Obeid等[16]研究发现SA越大，药物释放速率越快。为了进一步评估SA/V对药物释放的影响，制备了具有不同孔数（1~4）、填充密度为20%并且仅使用锯齿形填充图案的片剂，通过释放曲线发现SA/V越大，药物释放越快。

 

以上研究表明，几何形状对药物释放速率的影响依赖于SA/V的数值，SA/V越大，药物和溶剂接触面积越大，药物崩解加快，进而促进释药速率。

 

1.3 聚合物

 

聚合物与药物相互作用，并赋予固体剂型独特的特性。聚合物在制药领域具有多功能性，不同的聚合物在药物的释放中发挥关键作用[17]。在3D打印制药领域，聚合物共混物可以使打印更容易。聚合物组成的配方能够增加药物的溶解度。

 

Tagami等[18]制备以水溶性的聚乙烯醇（polyvi⁃nyl alcohol，PVA）和水不溶性的聚乳酸为原料的3D打印药物，探究不同装载方式对药物释放速率的影响。实验分别用12种装载方式调节药物释放速率，实验表明在相同的实验时间内，不同装载方式制备的药物释放速率各不相同。Tagami等[19]采用以PVA为原料制备的3D打印栓剂壳来装载药物，实验表明3D打印的PVA外壳可以使药物释放时间滞后，从而调节药物释放速率。Raje等[20]用2⁃乙基⁃四恶唑啉（2⁃ethyl⁃tetra⁃oxazoline，PETOx）聚合物分别制备了低溶⁃高水溶性氢溴酸右美沙芬药物和高溶⁃低水溶性氢氯噻嗪药物的载药丝，并对其释放速率进行了表征。实验表明PETOx是一种很有前途的聚合物，可提高以FDM技术打印药物的溶解速率。Alhijjaj等[21]实验表明具有不同聚合物共混合物的药物有明显不同的分解行为，在相同的实验时间内，不同的聚合物材料药物释放速率为：水晶非洛地平>聚乙烯（CME）>羧甲淀粉钠（CMS）>（CMV）。

 

以上研究表明，加入不同聚合物共混物能够调节药物释放速率，且改变结果各不相同。因此，改变不同的聚合物种类是调节药物释放速率的重要参数之一。

 

1.4 3D打印技术

 

1.4.1 FDM技术

 

FDM技术是将热塑性聚合物丝材加热熔融后，按预定加工轨迹，在打印平台上逐层堆叠、固化制备实体物品。该项技术通过构建各种复杂模型调节药物的释放速率。

 

李志胜等[22]采用FDM技术制备包含2种药物的具有2个独立隔室的椭圆形片剂。实验表明PVA外壳能限制水分渗入片剂的内部，药物溶出量少，从而减缓释药速率。开地尔娅等[23]采用FDM技术打印制剂外壳，并结合填充药物粉末制备茶碱速释片剂。实验表明采用圆柱形片剂加厚制作4层顶面可以提高释药速率。

 

以上研究表明，FDM技术能控制释药速率，实现个性化精准治疗。但是，FDM技术也存在熔融耗材堵塞打印机喷嘴、不适用于热敏性药物等问题。

 

1.4.2 SLA技术

 

SLA技术是采用紫外光束照射液态树脂发生逐层固化，使单体或低聚物发生聚合，从而形成分子结构较为致密的三维实体。该项技术通过改变光交联单体的比例调节药物释放速率。

 

Wang等[24]采用SLA技术制备对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）和4⁃氨基水杨酸，通过改变配方中聚乙二醇（二醇）二丙烯酸酯[polyethylene glycol（glycol）diacrylate，PEGDA]与聚乙二醇的比例调节药物释放速率。实验表明较高的PEGDA比例会减缓药物释放速率，较低的PEGDA比例会提高药物释放速率。Healy等[25]采用SLA技术制备APAP和阿司匹林药物的片剂，通过改变配方中聚己内酯三醇[poly（caprolactone）triol，PCL Triol]与PEGDA的比例调节药物释放速率。实验表明较高的PCL Triol比例会减缓药物释放速率。

 

以上研究表明，SLA技术可制备不同载药量和释药速率的个性化制剂，减少给药次数，提高疗效。与FDM技术相比，SLA技术减少了药物降解的时间，可以生产含有热敏性药物的片剂。同时，高精度的SLA打印技术可制备出具有复杂结构的递药系统，提供个性化治疗。

 

1.4.3 SLS技术

 

SLS技术是利用激光束选择性烧结粉末材料堆积成型。该项技术通过改变各项打印参数有效调节药物释放速率。

 

徐莹莹[26]采用SLS技术制备难溶性药物布洛芬速释片，通过改变侧壁烧结厚度调节药物释放速率。实验表明顶部和底部的烧结厚度不变，侧壁烧结厚度越厚，药物释放速率越慢。Fina等[27]采用SLS技术制作具有加速药物释放特性的口腔崩解片，通过改变激光扫描速率调节药物释放速率。实验表明在羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮制剂中，运用逐层堆积的方法可以制备松散粉末颗粒和多孔结构，加速药物释放速率，提高生物利用度和吸收率。

 

以上研究表明，SLS技术可制备不同释药速率的药物，显著提高儿童、老人、残疾患者等脆弱人群的治疗依从性。同时，SLS技术打印材料丰富、无毒、易于储存且成本较低。但SLS技术也存在打印速率慢、精度低、不能同时使用多种材料进行打印且限制使用着色剂等问题。

 

1.5 打印参数

 

药物的释放速率与3D打印参数密切相关，其中打印速度、片剂层厚度和打印路径是调节药物释放速率的关键参数。

 

Sharma等[28]通过浸渍法制备了负载容量为59.01%的荧光素负载PVA灯丝，通过改变打印速度、填充密度和层厚度调节药物释放速率。实验表明通过增加片剂层厚度，使片剂表面粗糙度和SA增加，从而提高释药速率。且片剂的填充密度越大，药物释放速率越快。另外，随着打印速度的增加，药物释放速率呈现先减慢后加快的状态。李永圆等[29]采用FDM技术制备以PVA和交联羧甲基纤维素钠为原料的新型银杏叶酮酯片（3D⁃GBE50），通过改变打印路径、层厚度、填充密度调节药物释放速率。实验表明控制层厚度和填充密度相同的情况下，不同片剂打印路径药物释放率为：之字形>市售3D⁃GBE50片剂>同心圆>网格状。控制片剂打印路径和填充密度相同的情况下，片剂层厚度越高，药物释放速率越快。控制片剂打印路径和层厚度相同的情况下，填充密度越低，药物释放速率越快。

 

以上研究表明，3D打印参数是调节药物释放速率的重要参数之一。改变片剂层厚度，控制不同打印速度和打印路径都可以调节药物释放速率。

 

2、总结

 

在高速发展的现代社会，传统的药物生产方法已经不能满足患者日益增长的需求，3D打印技术的出现为药物的组合、释放、靶向治疗提供了无限可能。3D打印技术与传统制剂技术相比，不用改变制剂成分配方，只需改变打印方法或填充密度等参数，就可以改变药物释药速率[5]。

 

3D打印药物在制药行业具有巨大潜力：①3D打印技术可以通过改变药物几何形状、聚合物种类等特征调节药物释放速率、位置、方式和时间，对靶点做到精准按需给药，为许多疾病的治疗提供了新思路[30]。②3D打印技术也对优化药物的药动学特征产生积极影响，根据患者疾病特征设计个性化组合药物，实现将不同药动学的药物设计成单一剂型，简化给药方案，提高疗效和患者依从率[31]。③3D打印技术可以根据不同患者的偏好，通过改变药物外观、形状、尺寸，增强药物的适口性和吞咽性，以满足不同受众人群的需求[32]。④与传统生产工艺相比，3D打印技术可以结合人工智能等新兴技术，促进早期临床研究，简化配方开发，提高治疗方案的有效性和配方的安全性，简化药物生产过程，控制药物产品质量，降低药物生产成本[15，30]。

 

但是，3D打印技术也面临以下几大挑战：①适合3D打印的材料不多，选择的打印材料需考虑是否与3D打印技术兼容，是否可生物降解以及其物理、化学性质是否稳定[33-35]。②运用加热、挤压或融合的制备工艺打印药物的过程中，可能会排放有毒气体刺激人体呼吸系统和皮肤，因此，还需考虑其使用安全性[36]。③现有3D打印技术还无法满足精确打印药物的要求，存在分辨率低、喷嘴堵塞等技术问题，会对打印的药物质量产生影响[33-35]。④现有的高成本使3D打印药物还无法进行大规模工业化生产。同时，缺乏完善法律法规的制约和有效的市场监督管理，还会出现不符合质量标准的假药，存在安全隐患[36]。

 

本综述只论述了部分影响3D打印药物释放速率的因素，仍有许多未知的影响因素亟待研究，且3D打印技术仍有局限性。但相信随着研发人员对药物释放机制的深入研究以及3D打印技术的改进成熟，其在制药领域将有更广阔的前景。

 

来源：详见《中国新药杂志》2024年 第33卷第6期

 

 

 

来源：凡默谷

关键词： 3D打印药物释放