目的：通过梳理质量风险管理理念在药品行业应用历程以及在各国法规中的要求，收集全球多个药品检查机构对生物制品生产企业检查发现的问题，分析质量风险管理理念在生物制品企业的生产与质量管理中应用时存在的常见问题，并提出建议，促进生物制品生产企业科学使用质量风险管理理念。

 

方法：基于世界卫生组织、中国和美国药品检查机构的检查报告，对生物制品企业在质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理以及质量控制与质量保证等方面涉及质量风险评估、控制的内容进行分类归纳并分析，针对性提出建议。

 

结果与结论：质量风险管理理念及工具已在生物制品全生命周期各个环节广泛使用，但在生产质量管理方面的使用仍存在不能有效识别风险、风险评估不全面、控制措施不足、没有定期回顾等问题，需逐步完善提高。本研究提出将质量风险管理理念贯穿于生物制品生产管理的全生命周期、质量风险管理需要多学科人员参与、增强对质量风险管理理念的深入认识、推动更好地应用等建议，以期促进提升生物制品生产企业质量管理水平，保证产品质量。

 

质量风险管理（quality risk management，QRM）是在药品研发、生产和流通过程中主动识别和控制潜在质量问题、保证药品质量的一种方法。ICH Q9 R1提出，在质量风险管理过程中，要意识到质量方面的风险只是总风险的一个组成部分，而重要的是，在药品全生命周期中，应根据适当的基于风险的决策来确保药品质量，维持药品质量属性以及保持产品安全有效［1］。

 

鉴于此，本研究在梳理质量风险管理发展历程的基础上，充分借鉴国内外质量风险管理相关法规，重点探讨生物制品的质量风险管理，收集分析全球多个药品检查机构检查生物制品生产企业时发现的问题，分析质量风险管理在生物制品生产质量管理应用中所存在的常见问题，并提出建议，促进生物制品生产企业科学使用质量风险管理。

 

1、质量风险管理的发展历程

2006 年，ICH Q9 引用了“质量风险管理”内容；2008 版欧盟 GMP 指南附录 20［2］和 2010 年我国新版GMP［3］均分别引用了“质量风险管理”的概念。早在1999 年 ，ISO/IEC 发 表 的 ISO/IEC Guide 51（safetyaspects——guidelines for their inclusion in standards）就对风险和风险管理分别作出了定义，Guide 51旨在降低因使用产品、过程或服务而引致的风险［4］，同时提到了风险在产品、过程和服务的全生命周期中，包括预期用途和可合理预见的滥用。

2000 年，ISO/IEC 发布的 ISO 14971（applicationof risk management to medical devices）对于医疗器械全生命周期的危害识别、风险评估和风险控制，监控控制措施的有效性做出要求［5］。ISO 14971 也提出风险管理可以成为质量体系的一个组成成分这一观点。

2002 年，ISO/IEC 发布的 ISO/IEC Guide 73（riskmanagement—vocabulary—guidelines for use in stan⁃dards）将风险管理的词汇进行了汇编［6］，主要包括基本词汇、受风险利益相关者影响的个人或组织的相关术语、与风险评估相关的术语和与风险处理和控制相关的术语。ICH Q9中许多风险相关的术语都在这本指南中出现。

2003 年 ，世 界 卫 生 组 织（WHO）发 布 了 WHOtechnical report series， No. 908 （Application of HazardAnalysis and Critical Control Point（HACCP） methodol⁃ogy to pharmaceuticals），利用危害分析的临界控制点（HACCP）的方法，避免已知的危害、降低风险，从而保证药品质量［7］。可能引起质量问题的危害因素一定程度上可以通过GMP对成品制造过程中的关键操作和流程进行控制而降低。

2005 年，国际制药工程协会（ISPE）发布 ISPE/GAMP good practice guide：a risk-based approach tocompliant electronic records and signatures，将风险管理与电子数据结合起来，通过电子记录和签名的方式控制风险，达到更好的生产质量［8］。

2005年，ICH Q9发布，这是第一个专门针对制药行业解决质量风险管理问题、并得到国际认可的指南。随后，ICH Q9在各个国家和地区得到实施：2006年，欧洲药品管理局（EMA）宣布实施 ICH Q9；2006年，美国食品和药物管理局（FDA）将 ICH Q9 刊登在联邦公报上［9］；2013年，WHO采纳ICH Q9 的概念，发布 TRS 981 Annex2［10］；2011 年 ，我 国 在 发 布 药 品GMP、2019 年新修订《中华人民共和国药品管理法》［11］《中华人民共和国疫苗管理法》［12］时均提出风险管理的原则。2020 年，我国国家药品监督管理局发布公告，明确ICH Q9在我国推荐适用［13］。

 

2、国内外质量风险管理相关法规

目前，国内外法律法规对于质量风险管理都作出了相关规定。我国在2010年修订的新版药品GMP第二章第四节中，3项条款均对质量风险管理进行了原则性规定［3］，第十三条明确，质量风险管理的原则在产品的整个生命周期中均适用；第十四条规定，应根据科学知识和经验评估产品质量风险；第十五条规定，质量风险管理的方法应与风险级别相适应。药品GMP（2010年修订）的附录1 无菌药品中，第十条和第八十条分别对悬浮粒子的动态监测和无菌检查的取样基于质量风险管理的原则提出了相关要求。

2013 年，WHO 发布 TRS 981 Annex2，在 ICH Q9的基础上，从质量风险管理过程、药品质量风险管理应用、药品监管部门的质量风险管理考虑因素以及风险管理工具 4 个角度对质量风险管理作出了解释［10］。

2023 年 1 月，ICH Q9 R1 正式发布，在 ICH Q9 的基础上，增加了对于风险管理方法学的具体描述［1］，详述质量风险管理在应对因质量/生产问题引起产品可及性风险中的作用，附录中也添加了对供应链控制中的质量风险管理的介绍。

2023 年，PIC/S 于发布 GMP PE 009-17（Part I），第一章第六节为质量风险管理，1. 13 描述了质量风险管理的两项原则，分别是质量风险的评估基于科学知识和过程经验，最终与保护患者安全相关，以及质量风险管理过程的努力程度、正式程度与文件记录与风险级别相称［14］。第三章、第五章、第七章和第八章分别从生产环境、交叉污染、供应商和质量缺陷管理方面来对质量风险管理作了描述。

 

3、生物制品的质量风险管理

生物制品指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂，如疫苗、血液制品、生物技术药物、微生态制剂、免疫调节剂、诊断制品等［15］。

 

生物制品的生产工艺复杂，且易受多种因素影响，生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入外源因子或毒性化学材料；制品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，质量控制仅靠成品检定难以保证安全性和有效性。所以，生物制品生产全过程中，质量风险管理必不可少。

 

如图1所示，风险管理主要按照启动质量风险管理流程、风险评估、风险控制、风险沟通和风险回顾的步骤来开展。在风险管理的全流程中，都可以根据当下的结果更改基于风险的决策内容。

 

 

图1 典型的质量风险管理流程［1］

 

胡敬峰等［16］对2019—2021年其所在省份生物制品的生产检查情况和缺陷项目进行统计分析，综合缺陷项目的严重程度和发生频次，认为生物制品生产质量风险主要集中在确认与验证、质量控制与质量保证、无菌保证和生物制品生产管理4方面。针对这 4 方面分别进行质量风险分析后，提出“提高质量风险管理意识，基于产品工艺生命周期开展验证工作”“落实法规要求，持续推动质量控制保证体系的有效运行”“强化无菌生产意识，完善无菌保证管理体系”“规范生物制品生产过程控制，保障产品安全性有效性”4 方面建议，这是质量风险管理在生物制品生产过程中的作用体现。

 

赵嵩月等［17］对病毒性疫苗的生产工艺基于风险管理的原则进行风险识别、风险评估，分析各个工艺过程的风险控制情况，最终给出监管检查建议，认为其所在省份的疫苗企业风险管理多停留在经验性分析阶段，风险管理程序多停留在理论阶段，风险评估较为片面，某些方面较为严重的风险可能被忽略。药品检查机构制定检查方案时可以通过以往检查档案以及同驻厂检查员沟通的方式了解该企业的主要问题和风险点，制定针对性强的检查方案，提升检查效率。

 

郭莹等［18］针对疫苗的生命周期各阶段质量风险管理进行研究，从制药开发阶段、技术转移阶段、商业生产阶段和产品退市阶段对高风险点进行评估，提出在开发阶段需开展工艺评估识别工作，技术转移阶段应注意工艺设计风险评估，项目设计需加强设计审核工作，加强项目变更管理，提升信息追溯性，提升验证活动充分性。同时也需要完善质量风险管理体系和药品上市后不良反应报告及监测管理工作，建立和完善药品召回制度，执行完善的产品退市风险评估和风险降低管控措施。

 

本研究小组前期曾通过向疫苗企业发送问卷的形式，向全国 45 家疫苗企业进行质量风险管理的调研［19］；调研结果显示，ICH Q9在我国疫苗生产企业适用性较高，但个别环节上与Q9存在偏差；并提出“考虑制定或引进更多适合我国疫苗生产产业特点的质量风险管理标准或指导文件”“增加多种形式质量风险管理实例和探讨，加强企业间、企业与监管部门间交流”两方面建议。

 

综上所述，在生物制品的生产过程中，质量风险无处不在，更好地利用质量风险管理理念，可最大程度发现生产过程中存在的问题，保障产品安全性和有效性。

 

4、生物制品生产质量风险管理常见问题分析

分析我国国内生物制品生产检查、WHO 疫苗预认证检查以及美国FDA的483警告信，质量风险管理相关的缺陷主要集中在质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证等方面。

 

4. 1 质量管理

 

4. 1. 1　风险评估

 

质量管理方面与风险评估相关的缺陷主要集中在风险评估系统不完善、未进行风险评估、进行风险评估但评估不到位、风险评估与生产实际流程不符等。

 

案例 1：风险评估 SOP未规定描述案例评估适用范围（评估范围有更新，应描述清楚并同步更新）；变更历史中无批准风险评估报告的日期；无实时的风险日志；质量风险管理程序 X 年 X 月 X 日生效，未重新评估措施采取后，确保风险在可接受水平。

 

案例 2：生产工艺风险评估报告评估不充分，如对洁净服的确认未评估对灭菌最大次数的影响、洁净服仍采用晾干（与目前的烘干不一致）、对灭菌物品的接收描述为没有任何理由表明由于接收会导致无菌失败（未考虑到接收人员的影响）、未考虑人员及环境等方面的影响。

 

4. 1. 2　风险管理

 

质量管理方面与风险管理相关的缺陷主要集中在风险管理没有采用合适的方法、措施和形式，或方法、措施和形式与风险级别不相适应。对于同级的风险，企业采取不同程度的处置方式，显示出企业对风险管理的理解不到位。部分企业在体系文件中有对风险管理的相关规定，但在实际应用时由于理解出现偏差而无法具体实施。

 

案例3：洁净区动态环境监测风险评估报告规定风险分值在6～18属于中风险，中风险由评估小组评估决定是否可接受，但未明确标准，报告中针对相同风险 RPN 值（如 12）存在不同的风险接受结论，且无相关说明。

 

4. 2 机构与人员

 

机构与人员方面存在的主要问题包括无风险管理的部门、关键人员缺乏风险管理的意识、对人员的风险管理培训不到位等。

 

案例 4：新员工培训由其主管进行，存在对受训者的偏见风险；无菌资质不详细，没有确切和具体无菌培训，包括参与 MFT（培养基模拟灌装试验）的细节；缺乏对人员进入车间的培训结果的评估；液氮储存系统操作、清洁和维护标准操作规程的培训没有包括负责的QA。

 

4. 3 厂房与设施、设备

 

厂房与设施、设备方面存在的问题主要包括没有及时识别厂房与设施、设备由于设计不合理、维护不到位带来的风险等。

 

案例 5：ISO 5 和 ISO 7 分类区域具有难以清洁、多孔、产生颗粒且明显污渍的设备或表面。①HEPA过滤器、板和回风口出现锈状变色；HEPA 过滤器上有黄色残留物；墙上有洞；ISO 5的LAFW内有一个破裂的有机玻璃防护罩。②ISO 5生物安全柜中工作表面/甲板下方存在灰尘和垃圾。③ISO 7 接待室中HEPA过滤扩散器出现类似锈迹的变色。

 

案例 6：灌装线上有一个提拉门，可进入 A 级和延展层流至灌装线的另一侧，该问题属于设计问题，无法避免在 A 级区域下进行无菌灌装的过程中多次转移、转运或靠近加塞区时可能出现的任何潜在的风险。

 

4. 4 物料与产品

 

物料与产品方面存在的问题主要包括原辅料管理、中间品管理、成品管理、供应商管理、储存与运输管理等各环节没有采取有效的风险控制措施。

 

案例 7：车间物料领取单只填写了物料名称，仓库现场的物料合格供应商名单未明确每个物料适用的产品，如企业采购的无水葡萄糖有药用级别和 AR级别，存在发放差错的风险。

 

案例 8：未制定主种子批制备程序；细胞复苏未检测细胞活率和细胞密度；规定当污染未超过 2 瓶时，污染细胞瓶全部废弃，未见污染的细胞瓶可以继续传代，存在潜在风险。

 

案例 9：企业目前仅有 1个浆站，最近于 20XX 年12月 2日进行现场审计，审计内容为依法执业、机构与人员、房屋与设施、血浆检测等多项内容，均为有或没有的内容，未基于原料血浆采浆、储存、检疫期管理的风险，对冻存时间控制、储存冷库是否出现不合格、回访血浆的获得过程检测、具体血浆检测过程等血浆质量和安全相关内容进行审计。

 

4. 5 确认与验证

 

空调系统、水系统、各类生产设备等设备验证以及除菌过滤、灭菌、清洁、病毒灭活等操作验证，以及工艺验证和效期验证等内容，企业在基于风险开展相关验证活动时开展的评估不充分，有部分环节没有评估，或只从单一角度开展评估。

 

案例 10：直接接触产品的部件和器具（如硅胶管、玻璃瓶、PP 桶、不锈钢桶、过滤器滤壳等）清洁工艺进行评估存在以下问题：①仅从总有机碳的角度进行了清洁剂的评估，未充分考虑其他特征性检测方法的可能；②未评估有毒区器具转移出洁净区时携带“脏物料”进行高压蒸汽灭菌（造成有机物变性）后对物料清洁的影响；③评估中未对最后一次冲洗使用饮用水的风险进行足够评估；④未评估注射用水温度对清洗效果的影响，SOP明确要求冲洗使用的注射用水温度应≥30℃，该要求不合理。

 

4. 6 文件管理

 

文件管理包括常规的纸质文件以及电子记录，对电子记录的保管没有应用风险评估，未严格按照数据管理要求进行管理。

 

案例 11：视频监控系统的 GMP 状态没有得到充分的识别，数据完整性管理没有有效和全面地实施；未全面做风险评估来确定监控视频是否需要保留以及保留多长时间（90 d、15 d）；将视频从安全监控转换为 GMP 质量记录时，对视频监控系统的管理要求无详细 SOP描述，当视频用于质量监督，如培养基模拟验证或质量调查时，应遵循ALCOA原则，MFT分装视频仅记录一部分；未能提供某灌装线最近一次MFT过程视频记录；视频监控室主要是安全监控，QA进入审核不应设置权限（QA 无权限 24 h 审核）；QA、生产管理和 QP 及高级管理人员在对现场的定期持续监督中未充分利用有效的视频监控系统；视频无法放大查看具体操作，只有IT部门才能使用该功能；中央监控室的电脑数量多，控制不当，不同的系统上显示不同的时间。

 

4. 7 生产管理

 

生产管理包括生产现场管理、生产操作、防止污染以及交叉污染等措施等，问题主要集中在风险评估内容不全，没有从人员、设施设备、生产安排等多方面考虑可能的污染风险。

 

案例 12：原液生产和毒种制备在同一区域进行且共用人流物流，采用错时动态生产的方式，存在不同型别/批次的毒种制备和原液生产在同一车间同时生产的情形，进行的风险评估内容不全，未考虑人员交叉、生产器具、环境监测设备等共用产生交叉污染的风险，采取的措施为在同一天不同时段开展不同型别病毒的动态操作，更换型别时仅对毒种制备区域进行臭氧消毒。

 

4. 8 质量控制与质量保证

 

质量控制与质量保证存在的问题主要集中在质量控制实验室管理、变更控制、偏差处理等多个方面。

 

案例 13：在 ISO 5无菌加工区域内产生微生物污染后，企业没有进行充分的产品评估并采取适当的纠正措施。XXXX 年 6 月以及 XXXX 年 3～10 月期间，企业在 ISO 5分类的关键区域内检测到微生物污染，但没有采取适当的措施来纠正和防止微生物污染的再次发生。

 

4. 9 其他问题

 

其他问题包括在委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检以及其他药品生产质量管理规范中存在的问题。

 

案例 14：持有人与受托企业质量管理体系衔接存在以下问题：受托企业与持有人均需对原液及制剂进行全检，以持有人检测结果进行产品放行，未规定两个场地之间各项检测结果允许的相对偏差范围，如果超出限度规定，应如何开展偏差调查和风险评估。

 

案例 15：将 A 发往 B 的原液退回，从 B 到 A 的冷链运输未进行验证，收到退回的原液后，未对首次发运过程的温度，在B期间的储存温度进行确认便验收入库，进行了原液运输风险评估后，放行了退回的30 L原液，发往国外。

 

案例 16：自检管理规程规定重大法规环境变化时需开展特殊情况自检，但未按其文件规定在《生物制品附录（修订稿）》《药品生产监督管理办法》生效时开展自检；自检报告未基于质量风险管理（QRM）制定检查清单，自检发现一般缺陷 1 项/3 项，结合本次检查发现缺陷情况，自检效果存在不足。

 

5、对生物制品生产企业质量风险管理的相关建议

生物制品由于制造过程相对其他产品较为复杂，同时由于生物技术制造的产品很难进行表征［20］，生产过程对产品质量的影响较化学药和中药更直接，因此对生产全过程实施质量风险管理尤其重要。

5. 1 将质量风险管理理念贯穿于生物制品生产管理的全生命周期

风险评估较为片面，不能进行全面考虑，极有可能会忽略掉某些方面较为严重的风险，甚至避重就轻。随着生物制品生产管理理念的变化，质量管理的理念已经从最初的生产管理到生物制品生产过程的全生命周期管理。从工艺设计、厂房和设施设备的建设，到人员的培训、SOP的制定，都需遵循风险管理理念，充分开展风险评估，从源头上规避风险。在物料和产品的管理、生产过程中、偏差产生后，也需要根据风险管理的原则来对风险进行评估和管理，不能因为质量检测结果符合产品质量标准就放松管控，重视每一步的风险管理，才能保障产品的质量。

5. 2 质量风险管理需要多学科人员参与

本研究分析发现，部分企业虽然建立了风险管理程序，在生产质量活动中可以应用风险分析，采取相应的控制措施，但多停留在理论阶段，不能很好地指导实际工作，在具体的应用上易出现评估不全面、评估不准确等问题；提示在开展分析、评估时需要更多不同专业，或者不同岗位人员共同参与（必要时组建跨职能主题专家团队），排查可能的风险，避免盲点。

5. 3 深入理解质量风险管理的理念和内涵

质量风险管理在我国生物制品生产企业的应用历史较短，部分企业在使用时仍存在生搬硬套，不能较好的与自身生产具体情况有机结合科学使用，需要进一步深入理解质量风险管理理念和内涵，灵活使用相关工具，推动与实际生产质量的关联使用，更好地服务于生产质量管理水平的提升，确保产品质量。

致谢：本研究来自国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织开展的“中国药品 GMP 及其附录与 WHO疫苗相关技术标准对标研究”课题。感谢盖茨基金会对本课题的资金支持。

 

参考文献

 

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［13］ 国家药品监督管理局. 国家药监局关于推荐适用《Q8（R2）：药品研发》等4个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2020年第6号）［EB/OL］.（2020-01-10）［2023-12-01］. https：//www. nmpa. gov. cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20200121171001817. html.

 

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［20］ 代虎 . 质量风险管理在生物制品生产中的应用［D］. 上海交通大学，2019.

 

本文作者李武超，马岩松，原茵，何文祺，谢正福， 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心，广东省药品监督管理局审评认证中心，来源于中国医药导刊，仅供交流学习。

 

 

来源：Internet

关键词： 生物制品