肾毒性是由很多种疾病组成，通常可以理解为药物、化学物或毒素导致的肾脏功能、肾损伤的快速恶化。约20%的肾毒性是由药物引起的。药物诱导的肾损伤（Drug-induced kidney injury, DIKI）可以分为急性肾损伤、慢性肾脏疾病或终末期肾病。每年美国出现的DIKI事件超过150万，影响约26%美国人口。另外，82%的药物失败原因是因为药物毒性问题，这其中肾损伤占了8-9%，很大一部分原因是由于药物或其代谢物在肾脏的暴露浓度高于其它器官。

临床前研究过程中，通常会开展一种啮齿类和一种非啮齿类重复给药毒性试验，常见的给药周期是28天。在以上试验中会伴随考察药物对肾脏的潜在影响。主要考察的指标包括血生化中的血清肌酐（serum creatinine, sCr）和尿素氮（blood urea nitrogen, BUN），及对肾脏的大体解剖和组织病理学检查。临床研究中，主要检查的指标也是sCr和BUN。健康肾脏通常会将sCr和BUN滤过到尿液中，所以这两个指标的异常能反应肾功能可能出现问题。但是，肾损伤不一定就出现肾功能问题。为准确鉴定DIKI，更敏感，且能在肾损伤早期提供指示的生物标记物陆续出现，并获得监管机构认可，具体如下表所示。

除了检测指标的发掘，新的检测技术或平台也在进步，包括微生理系统（microphysiological systems, MPS）、QSAR计算机模型及其它体外或in silico毒性预测工具。MPS是一套体外微生理系统，通过微流控平台体外复制肾脏的结构和功能，重建3D环境。MPS整合活细胞，可以模拟肾脏的结构、运输、吸收及其它生理特征，并可以实现复杂体外系统的高分辨率和实时分子成像。QSAR模型其实已经使用超过60年，仅10年开始与机器学习和深度学习模型技术进行结合。目前已经成功建立很多QSAR模型，用于肾脏毒性的预测，比如regression modelling、naïve Bayes、associative neural network support vector machine、random forest、extreme gradient boosting、C4.5 decision tree、convolutional neural network fingerprint等。

对于肾毒性风险比较高的分子，可以重点考虑血清肌酐和尿素氮以外的其它特异性生物标记物，比如B2M、丛生蛋白等预测急性肾损伤，RPA-1对于大鼠肾集合管细胞损伤方面特异性更好。也可以借助一些新型检测技术或平台，多管齐下。

来源：药理毒理开发

关键词： 生物标记物 肾毒性