一、前言

十二烷基硫酸钠（SodiumLauryl Sulfate, 简称SLS）是制药行业中是常用的一种阴离子表面活性剂，常用于各种药物剂型中作为增溶剂和/或润湿剂，以改善亲脂性、难溶性药物的溶解度和溶出速率。此外溶出介质的配制中常使用SLS作为表面活性剂，以达到药物的漏槽条件。

SLS为白色至淡黄色结晶或粉末，易溶于水，分子式为C12H25NaO4S，其结构由十二烷基链（即十二碳的烷基链，C12H25-）与硫酸基团（-OSO3）结合，并带有钠离子（Na+）作为其阳离子部分（如图1所示）。SLS具有两亲性，即一端为亲水的硫酸基团和钠离子，另一端为疏水的十二烷基链。这种结构使得十二烷基硫酸钠在水溶液中能够形成胶束，具有乳化、起泡等表面活性。

图1十二烷基硫酸钠结构式

 

二、SLS对口服吸收的不利影响

SLS中的十二烷基硫酸结构带负电，能够在酸性条件下与一些发生质子化的药物分子反应，形成难溶性的药物-十二烷基硫酸（Lauryl Sulfate, 简称LS）盐，降低某些药物的溶解性，发生沉淀现象。沉淀发生后不仅会使SLS的表面活性作用减弱，同时也会降低药物的溶出，影响药物的疗效；此外，若前期研究不充分，在体外溶出试验过程中使用了含SLS的溶出介质，则可能会因为某些药物与SLS形成难溶性盐使药物溶出度下降，使研发人员对实验结果发生误判。发生这种沉淀反应的驱动力是溶液中的离子积（ionic product, Q）与LS盐的溶度积（solubility product, Ksp）之间的相对差异，当Q大于Ksp时会发生沉淀。

在固体分散体的开发过程中，有些制剂研究人员可能会在处方中加入SLS，以期进一步增加药物的溶解度，提高药物的口服生物利用度，但殊不知SLS还可能与一些聚合物发生竞争性相互作用，从而抑制聚合物对药物的“弹簧-降落伞”效应，使结果适得其反。

然而，在药物开发过程中，研究人员通常不会预先对以上这些现象进行深入研究，这大概是因为人们普遍认为这种现象不常发生，往往直到发现药物溶出减慢或者生物利用度出现问题降低等情况时才开始着手调查原因，浪费了宝贵的时间，拖慢项目进度。

下面，笔者将通过两个案例介绍SLS导致的药物溶出降低这一现象的普遍性以及其如何降低药物的口服生物利用度。 

 

三、案例分享

案例1：SLS能够与很多药物形成不溶性盐

Guo等人研究了18种不同化学结构的药物，包括碱性药物的盐（盐酸异烟肼、盐酸苯海拉明、盐酸二甲双胍、盐酸咖啡因、盐酸烟酰胺、盐酸川芎嗪、L-亮氨酸盐酸盐）、季铵盐（盐酸小檗碱）、碱性药物（4-氨基苯甲酸、拉米夫定、利托那韦、厄洛替尼、胞嘧啶、氟胞嘧啶）、两性离子药物（诺氟沙星、左氧氟沙星、氟乐沙星、环丙沙星）在与SLS混合后的状态，结果有14种药物都发生了沉淀，尽管另外4种化合物没有观察到沉淀现象，但通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）发现其中3种药物还是与SLS发生了分子间相互作用，形成的是易溶的药物-十二烷基硫酸盐。这些事实足以说明SLS与药物形成难溶性盐这一现象具有一定的普遍性。

Sun等人进一步通过实验证明了诺氟沙星（NOR）与十二烷基硫酸钠（SLS）之间形成了盐[NORH+][LS−]·1.5H2O。晶体结构显示，SLS中的疏水性的甲基基团占据了[NORH+][LS−]·1.5H2O晶体的表面，从而增加了其疏水性，降低了在水性介质中的润湿性。

案例2：SLS与聚合物发生竞争性相互作用

Qian等人以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMC-AS）为聚合物制备了泊沙康唑固体分散体，并考察了SLS对其影响。结果表明，HPMC-AS能够显著抑制泊沙康唑的结晶（从少于10分钟延长至超过4小时）。然而，SLS能够消除HPMC-AS的这种结晶抑制作用，导致泊沙康唑在30分钟内快速结晶。研究者进一步并察了其片剂处方中添加SLS后对生物利用度的影响。结果发现，未添加SLS的制剂在体内表现出了显著更高的生物利用度，其最大血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）分别比添加了SLS的制剂处方高了约2.5倍和3.4倍（图2）。

图2 SLS与HPMC-AS发生竞争性相互作用，降低药物口服生物利用度

研究者通过2D-NOESY发现，HPMC-AS的羟丙基团上的质子与HPMC-AS的纤维素链，以及SLS的疏水尾部的质子之间强NOE相互作用，这表明SLS的疏水尾部与HPMC-AS的羟丙基和纤维素链非常接近。换句话说，HPMC-AS和SLS之间形成了疏水性相互作用。HPMC-AS和泊沙康唑之间的分子相互作用有助于抑制沉淀中无定形PSZ的结晶，而SLS与HPMC-AS竞争性的相互作用可能会破坏泊沙康唑和HPMC-AS之间的相互作用，从而降低了HPMC-AS抑制药物结晶的能力。

另外有研究者发现SLS也能与固体分散体制备中常用的一种聚合物PVP-VA之间发生相互作用，降低了PVP-VA对索拉非尼口服生物利用度的增效作用。虽然SLS的加入能够提高索拉非尼的溶出速率，类似于一个有力的“弹簧”将药物释放到溶液中，然而SLS似乎损害了PVP-VA作为有效“降落伞”的能力，导致含SLS的处方生物利用度反而不如仅含PVP-VA的处方。

 

四、结语

以上案例对制剂人员在设计含SLS的处方时具有重要的参考意义，警示我们不仅需要警惕十二烷基硫酸钠可能与某些药物发生化学反应生成沉淀，而且需要关注十二烷基硫酸钠还可能与某些聚合物发生相互作用降低聚合物对药物的“弹簧-降落伞”效应，这些不利影响均有可能降低药物的口服生物利用度。

 

参考文献

 

[1] Chen Y, Wang S, Wang S, Liu C, Su C, Hageman M, Hussain M, Haskell R, Stefanski K, Qian F. Sodium Lauryl Sulfate Competitively Interacts with HPMC-AS and Consequently Reduces Oral Bioavailability of Posaconazole/HPMC-AS Amorphous Solid Dispersion. Mol Pharm. 2016 Aug 1;13(8):2787-95.

 

[2]Guo Y, Sun CC. Pharmaceutical Lauryl Sulfate Salts: Prevalence, Formation Rules, and Formulation Implications. Mol Pharm. 2022 Feb 7;19(2):432-439.

 

[3]Guo Y, Mishra MK, Wang C, Sun CC. Crystallographic and Energetic Insights into Reduced Dissolution and Physical Stability of a Drug-Surfactant Salt: The Case of Norfloxacin Lauryl Sulfate. Mol Pharm. 2020 Feb 3;17(2):579-587.

 

[4] Liu, C.; Chen, Z.; Chen, Y.; Lu, J.; Li, Y.; Wang, S.; Wu, G.; Qian, F. Improving Oral Bioavailability of Sorafenib by Optimizing the “Spring” and “Parachute” Based on Molecular Interaction Mechanisms. Molecular Pharmaceutics 2015.

 

 

来源：药事纵横

关键词： 十二烷基硫酸钠 药物口服吸收