问题:对于无菌新药制剂的细菌内毒素控制，早期临床爬坡阶段，一定要根据最大的给药量，设定一个限度值吗？有时候临床实际爬坡会高于临床给药方案，又需要重新评估细菌内毒素的限度？IND阶段可以只收集数据，不设标准吗？

IND阶段可以只收集数据，不设标准。但到了3期研究，基本需要纳入质量标准进行控制。

早期需要开发内毒素的测定方法并有简单的验证，收集临床批次数据，确保用药安全。

在III期开始前，与CDE沟通交流，内毒素是否必须放入质量标准中。通常这个阶段，制剂的质量控制已经比较成熟，而且需要更多的关注药品在临床上的有效性及安全性，以及关键临床的剂量也定下，因此建议放入质量标准。

 

IND相关问题

问题1:报FDA的制剂，内包材必须要用在FDA登记了的才行吗？

答：不是必须。IND阶段不需要，NDA或者ANDA是要的。临床阶段最晚到III期就需要了。

问题2:请问新型辅料和制剂一起提交资料，新型辅料的非临床也是放3.2.A.3吗？

答：可以的。

问题3:请问临床样品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应的杂质水平，总杂也要进行比较吗？

答：是的，包含了单杂与总杂的对比，总体上是考虑安全性问题

问题4:哪里有规定的，用于生物等效性的或者是三期临床的参比制剂需要一次性进口？

答：没有这个规定。BE研究的样品，可以一次性进口，也可以其他渠道，但是需要有合法的证明性文件。

问题5:固体原料药装在单层或双层无菌塑料袋内，还要进行相容性研究吗？原料药项目发补大家有遇到过类似的问题吗？

答：固体的不用做包材相容性研究。口服固体指导原则中说风险低可以不做，目前遇到一些原料药的相容性发补案例。

问题6:晶种就是产品，没有经过额外处理，产品有质量标准和放行COA，晶种是否还需要额外建立质量标准和放行检测？

答：晶种不是产品，是物料，要有专门的质量标准和入厂检测吧，检测项可以参考产品的标准减少点，至于是否可以索引产品放行CoA，如果产品和晶种包装和储存条件一致，那应该是可以的。

问题7:对于无菌新药制剂的细菌内毒素控制，早期临床爬坡阶段，一定要根据最大的给药量，设定一个限度值吗？有时候临床实际爬坡会高于临床给药方案，又需要重新评估细菌内毒素的限度？ind阶段可以只收集数据，不设标准吗？

答：IND阶段可以只收集数据，不设标准。到了3期研究，基本需要纳入质量标准进行控制。

问题8:原料药结构确证要满足CNAS的实验室才能做么？

答：法规好像没有明文要求，但为了潜在的研发现场关联核查，原料药的结构确证最好在有认证资质的实验室做；因为对方不是单纯的做了出个报告就结束，背后还有一整套的质量管理体系在。

问题9:辅料登记为什么会有两个不同的登记号呢，是因为中间有变更吗？那有的变更前后也没有改变更登记号呢？

答：同一辅料的不同工艺，不同site，不同质量标准，都会有不同登记号

问题10:原料药生产工艺中的收率，一般都是摩尔收率，收率范围不超过100%，我想问的时候，大家有用重量收率的吗，超过100% CDE能接受吗？

答：工厂一般都是重量收率，方便计算。

 

NDA相关问题

问题11:对于国外原研企业在国内开展临床试验后申报生产的注射液产品（欧美已上市），从提交申请上市时间开始，其审批时长相对于仿制药审评时长而言，一般约是多长时间？一般比仿制药时间长，还是短呢？

答：中位数获批时间是18个月。

问题12:目前CDE对于氘代药物原料药工艺的审评，是都倾向于要求氘代步骤作为关键步骤，并要求纳入GMP管理么？也就是起始物料要前延到氘代步骤么？

答：氘代药物关键在于氘代率控制，如果在起始物料中严格控制氘代杂质(比如0.10%以下)，同时证明后续过程不发生氢氘置换，应该不需要额外前延起始物料。从评审角度越前延风险越小，但企业生产成本越高；如果只考虑氘代率风险，还是要综合评估你的质控点设置在哪，如果能滞后控制住，且有理有据可以与CDE沟通；所以关键还是在于对你工艺和杂质的认知程度。

问题13:对于中药提取物，是否可以作为化学原料药登记，现在的答案还是肯定的吗？原则还是制剂是化药批文，原料药就可以按照化药登记吗？

答：理解可以的，但是需要很高的纯度。

问题14:原料药DMF交补充申请，同时制剂也关联此补充申请，原料药申请表的审评程序应该选单独审评还是关联审评？

答：CDE的意思是已上市原料药重大变更补充申请是不需要跟制剂关联的，可以自己报补充申请给CDE审评，所以原料药选：单独。制剂的重大变更补充申请，是依赖于这个原料药的重大变更而引起的，因此需要关联到这个原料药上，这样CDE才好综合性的审评制剂申请。

问题15:CDE发补是在专业审评阶段还是综合评价阶段？

答：专业审评阶段。发补回复，注册检验也做完了，就是到综合评价阶段。如果跳过专业审评直接综合评价，那就是不发补直接退

问题16:备案原料药时，所用的物料（比如溶剂或脱色用的活性炭）资质需要提供吗？是不是只提供关键物料的资质就可以？

答：申报资料中不需要提供任何供应商资质，这是现场GMP的范畴，只有外购的起始物料需要提供供应商审计报告。

问题17:药品关联审评的药用辅料（I状态），其生产商因为没有检测能力而对一般项目（比如有关物质）进行委托检验，请问这种情况CDE审评时可以接受么？

答：关键的项目不能委托。委外检测属于省局安监负责，CDE不考虑这个问题。

 

来源：文亮频道

关键词： 内毒素