内容提要：随着医美产业的发展，医美用注射类医疗器械产品种类日渐丰富。其包装材料的质量控制及包装系统的验证是保障该类产品安全有效性的一个重要环节，因此与包装相容性有关的问题也逐渐引起业内的关注。文章从医美用注射类医疗器械常见包装类型、包装要求的具体内容及包装验证的注意事项等方面进行阐述，以期为保障该类产品全生命周期的安全有效提供支持。

关 键 词：医美注射类医疗器械 包装相容性 包装密封性 包装稳定性 预灌封注射器

 

医美用注射类医疗器械在申报数量上呈现逐渐上升趋势，并且随着对自身年轻化状态要求的不断提升，抗衰需求不再局限于面部，除了面部注射填充剂外，还出现了一些适用于改善颈部老化的医美用注射类医疗器械。已获批准常见的面部或颈部医美用注射类医疗器械包括注射用交联透明质酸钠凝胶、注射用透明质酸钠复合溶液、注射用胶原溶液、注射用聚左旋乳酸填充剂、注射用聚己内酯填充剂等。根据是否加入利多卡因以缓解注射时局部的疼痛感，产品名称通常会有相应的调整[1]。

 

相对于常见的固体类医疗器械，医美用注射类医疗器械产品与包装材料的相互影响更为深远，对其包装系统的要求也较固体类医疗器械的包装要求更为严苛[2]。医美用注射类医疗器械的包装系统应该为上述凝胶、溶液等医美注射产品提供有效的保护作用，在器械有效期内保证其避免因光照、冻融、剂量损失、吸收水蒸气、接触氧气等活性气体以及微生物污染而造成的医美注射产品质量下降[3]。本文对常见的医美用注射类医疗器械包装形式、包装要求和常见问题进行梳理，以期为该类产品全生命周期的安全保驾护航。

 

1.医美用注射类医疗器械常见包装类型

 

医美用注射类医疗器械的包装系统与产品的形式密切相关。包装系统通常由两部分组成。第一部分是无菌屏障系统初包装，常见包装形式包括预灌封注射器组合件以及注射剂瓶组合件，起无菌屏障作用。其中，预灌封注射器组合件主要包括预灌封注射器和胶塞组合容器（例如中硼硅玻璃针管、橡胶塞和橡胶护帽），注射剂瓶组合件主要包括西林瓶、橡胶塞和铝塑组合盖（例如中硼硅玻璃管制注射剂瓶、冷冻干燥用卤化丁基橡胶塞和铝塑组合盖）。由于中硼硅材质具有相对优良的耐热性、化学稳定性及生物相容性，大多数已上市医美用注射类医疗器械选择中硼硅材质的预灌封注射器或玻璃管制注射剂瓶作为与注射剂直接接触的初包装材质；也有选择环烯烃共聚物注射器等作为初包装材质的。第二部分为非无菌的中包装及外包装，中包装通常采用注射器吸塑盒和小盒等，注射器吸塑盒包装起到固定保护注射器初包装的作用，配以小盒作为中包装；外包装通常为瓦楞纸箱，运输过程中起到缓冲保护中包装的作用。

 

预灌封注射器组合件初包装形式通常为在万级背景下的局部百级，通过全自动预灌封灌注系统进行料液灌装、自动加塞，将胶塞与玻璃针管形成无菌屏障系统。灌装后的注射器进行高温蒸汽灭菌处理，初级包装使内容物在规定的有效期内保持无菌状态。注射剂瓶组合件初包装形式通常为在产品完成冷冻干燥后即将冷冻干燥用卤化丁基橡胶塞加压安装在中硼硅玻璃管制注射剂瓶的瓶口处，从而实现对产品的初始密封保护及后续灭菌后的无菌防护。同时胶塞的自密封性能可以保证穿刺后瓶内环境仍然保持密封，以保证临床使用时穿刺胶塞向内注射无菌注射用水或生理盐水复溶后，最终产品在使用前仍然保持无菌状态。铝塑组合盖在胶塞上方进行轧盖，可以实现对产品的二次密封及对胶塞的进一步固定，防止其脱落造成的无菌屏障失效。

 

2.医美用注射类医疗器械包装要求

 

2.1 器械包装描述

 

在医美用注射类医疗器械产品的包装描述中，对包装材料的选择应至少考虑以下几个方面的性能：微生物屏障、生物相容性和毒理学特性、物理和化学特性、与成型和密封过程的适应性、与预期灭菌过程的适应性、与运输方式的适应性、与预期设计有效期的适应性以及与产品的相容性。

 

目前已上市的医美用注射类医疗器械常选用有药品包装材料证明的初包装系统，例如有药品包装材料证明的预灌封注射器、预灌封注射器用橡胶活塞、预灌封注射器组合件以及中硼硅玻璃管制注射剂瓶等。

 

通常在器械包装描述中提供包装材料的质量控制标准及安全性证明资料，可以包括包装材料供应商提供的包装材料的质量控制标准及安全性证明资料，例如供应商资质证明材料，符合药包材要求的证明资料如药包材登记号及状态（与制剂共同审评审批结果）、符合质量标准的物理化学性能相关检测报告、相关生物学评价资料以及相应的生产洁净间质量控制文件，还需提供生产企业对包装材料的质控要求，如进货检验记录、包装材料的灭菌工艺确认（包括灭菌方式选择及灭菌验证报告）、相关的验收项目和质量控制标准等。

 

除上述要求之外，生产企业还应对初包装材料与申报的医美用注射产品进行相容性研究。相容性研究可以参考药品审评中心起草的《化学药品注射剂与塑料包装的相容性研究技术指导原则（试行）》等相关指导原则选择合适项目进行验证[4-6]。

 

2.2 包装相容性研究

 

2.2.1 提取研究

 

医美用注射类医疗器械产品的初包装材料可能会由于材料本身或者加工工艺引入的残留单体、添加剂等物质迁移至注射用填充剂中，需要通过浸提试验获取初包装材料的可提取物谱来确定可沥滤物的风险。

 

在提取研究中需合理选择浸提溶剂及浸提条件。浸提溶剂的选择可以从pH值、极性和非极性以及增溶剂的组分进行考虑，通常分别选择用酸性、碱性和中等极性浸提溶剂，对初包装材料进行加严浸提，并对可浸提物进行表征研究。提取溶液的用量应保证组件系统表面积与溶液体积比在合适范围内。

 

研究数据需明确选择代表性样品的依据，如存在多种规格的注射剂，建议根据供应商提供图纸信息计算各规格的比表面积，选择比表面积最大的容器作为代表样品，并说明其向上覆盖容器的倍数及其合理性。

 

对所有检测到浓度高于分析评价阈值水平的有机化合物均需通过数据库检索或者人工解谱的方式进行鉴定，并由对照品溶液进行半定量以评估其安全性。对于元素杂质均应按照相应的定量标准进行定量研究，参考推荐的允许每日最大暴露量对需要关注的元素进行评价。

 

由于医美用注射类医疗器械产品的初包装常含有胶塞等弹性体材料，在其硫化等工艺中常引入一些毒性较强的特殊化合物如多环芳香烃和亚硝胺类等。对这类物质的可接受限度不同于其他物质，需注意在提取研究时应制定更低的可接受限度。

 

对于玻璃材质的初包装，由于存储过程中玻璃内表面会被缓慢侵蚀导致玻璃中的硅、铝和硼等元素的含量渐增，当发生较严重的脱片时，硅、铝和硼元素含量会出现骤增现象，可以通过模拟阳性对照试验通过上述元素含量测试并结合扫描电子显微镜形貌观察来进行初包装玻璃内表面是否在长期存储过程发生脱片的判断[7,8]。

 

上述提取研究中检出的具有风险的物质需要应用安全阈值进行毒理学风险评估，当风险物质的安全阈值均>1.0时，才能判断其毒理学风险可以接受。

 

在进行浸提物研究时，需要注意提取物研究方法的可靠性。

 

2.2.2 浸出研究

 

根据提取研究结果，如需要进一步开展浸出试验，可参照相关包材相容性研究指南的思路开展研究，合理设计试验，基于可提取物信息分析预测潜在目标浸出物，重点关注提取研究检出量较大的、检测灵敏度低的或毒性高的物质，应证明在实际生产接触方式和条件下浸出物不会带来安全性风险或对产品质量产生不良影响。

 

通过加速和/ 或长期稳定性试验（注意医美用注射产品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物的检测指标，获得医美用注射产品中含有的浸出物信息。考察时间点可以根据长期稳定性试验进行设置，至少应包括起点和终点，中间点可适当调整。通常以长期稳定性试验观察结果为准。

 

该部分评价内容可以结合生物学评价中对医美用注射类医疗器械产品的化学表征，对老化后的液体产品开展浸出研究，采用验证后的方法对不同时间点的稳定性样品中的元素和有机物进行测试。一般选择按正常条件生产、包装、放置的产品，应根据提取研究试验中获得的可提取物信息设定潜在的目标浸出物，以及在放置过程中与液体接触部件材料成分中的降解物质或其他新生成物质，从而获得初包装材料在医美用注射类医疗器械产品中出现的浸出物信息。考察时间点根据长期稳定性试验进行设置，至少应包括起点和终点，中间点可适当调整。提供与液体接触部件材料在上述考察时间点的浸出试验结果分析与安全性评价文件。应对高于分析评价阈值水平的化合物和高于限值的元素进行鉴别、定量，并评估浸出物的安全性。

 

2.2.3 吸附研究

 

若为高分子材料初包装，例如烯烃共聚物注射器等初包装，建议进一步进行吸附试验以明确包装系统是否对医美用注射产品中的活性成分或辅料发生吸附从而导致产品质量改变。这部分研究可以结合产品稳定性研究中相应成分含量指标一并进行评估[9]。

 

2.3 包装密封性研究

 

包装密封性是指包装系统防止内容物损失、微生物侵入以及气体或其他物质进入，保证产品持续符合安全与质量要求的能力。对于医美用注射类医疗器械产品，需确认包装材料经过成型和密封过程后的包装密封性，包装密封性研究通常包括注射器等初包装无菌屏障验证、泡罩等次级包装完好性验证和模拟运输的包装测试等研究。

 

初包装的密封性能可以提供供应商对初包装进行的证明其可以对抗压力泄漏和微生物入侵的验证资料。除此之外，生产商还应对灭菌后的包装系统在有效期内可维持密封性能的无菌屏障进行验证。具有不同型号规格的初包装，需要明确初包装尺寸（如注射器管径等）、装量高度等因素是否影响验证结果，若有影响建议分别进行验证。验证方法建议包括微生物方法和物理方法。微生物挑战法建立时需关注微生物的种类、菌液浓度、培养基种类和暴露时间等。

 

模拟运输包装测试是为了验证包装防护系统在运输过程中可以提供必要的保护，在选择样品时建议选择装载重量最大规格的产品进行运输测试。为考量产品储存效期对运输的影响，建议选择到达老化终点的样品进行运输测试试验。此外，对于医美用注射类医疗器械产品，模拟运输包装测试还需考虑低温或冻融情况的影响[10]。

 

2.4 包装稳定性研究

 

包装稳定性是医美用注射类医疗器械产品稳定性的重要组成部分。初包装供应商对包材的验证资料应关注材料老化导致的对微生物屏障性能、连接强度以及密封性能的影响。除此之外，生产商在进行医美用注射类医疗器械产品的稳定性研究时需注意测试项目应包括产品自身性能测试和包装系统性能测试两方面，需要验证包装系统对微生物的屏障性能即无菌状态要求的保持、验证包装在全生命周期无非预期物质生成，玻璃材质的初包装还应对在有效期末不发生脱片等性能进行验证[11]。

 

3.审评思考

 

目前已上市医美用注射类医疗器械产品通常为液体状态，由于液体医疗器械的初包装归属于高风险类别，对于其包装相容性等要求的评估建议按照药品包装材料进行规范，需要引起行业的高度重视。

 

在技术审评时通常要求提交初包装的药包材登记数据等证明资料，若无相关证据，会建议按照药包材相关要求对本产品包装材料进行评价。在提供药包材登记数据、包材相容性研究等资料时最容易忽略的是胶塞、推注杆，需要注意是否涵盖了胶塞、推注杆等组件的相关信息和评价。例如胶塞作为初包装的关键组件，清洗或灭菌过程可能引起胶塞的物理性能发生诸如老化及弹性降低的，从而影响其作为医美用注射类医疗器械包装材料的密封性，有的甚至由于引起杂质析出或者掉屑等对医美用注射产品质量和稳定性产生不利的影响。所以在医美用注射类医疗器械包装中使用的胶塞原则上不建议进行重复清洗和灭菌。除非有充分的评估、研究和足够的数据证明多次清洗和灭菌后的胶塞不会对产品质量造成不利影响。有的产品在申报资料中显示有不同的包装材质，若为不同供应商和（或）不同材质的包装，需要分别进行验证。对于拟采用玻璃材质初包装的生产企业，建议尽量选择在药品、疫苗领域有多年安全应用史的中硼硅玻璃等初包装材料。若初包装材料为塑料材料，应明确其主要添加剂，尤其关注容易迁移的物质如抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂、着色剂等。在进行包材相容性评价时，需要注意研究代表性样品选择的依据，首选比表面积最大的初包装容器。

 

包装验证报告要注意典型性样品选择的依据。以内包装为预灌封注射器为例，在样品选择上看，由于包装密封性考察的是预灌封注射器与胶塞之间的配合性，因此注射器管径不同的规格需要分别进行验证。例如1mL和2mL的注射器管径不同，需要分别进行验证。包装验证报告还需要注意验证的样品量是否满足统计学意义。

 

在技术审评时需要关注模拟运输试验与无菌屏障系统稳定性验证相结合，常见的有选择到达老化终点的样品进行运输测试试验，也有将最小运输单元按照相关标准进行模拟运输之后，再进行稳定性验证。所进行的验证应能证明按照包装技术规范进行包装的医美注射器械产品不会因运输过程受到损坏。

 

综合来看，包装稳定性是在全生命周期的包装密封性及相容性。上述各种包装性能相关的验证既存在分别验证研究，也有合并研究，例如医美用注射类医疗器械产品与包装材料/ 容器的相互作用有些在稳定性研究中才会体现，这也是医美用注射类医疗器械产品包装稳定性研究的必要性。在产品研发、生产及技术审评时，既要关注产品对包装的影响，又要关注包装对产品的影响。产品对包装的影响通常表现为影响注射器和活塞的质量，如玻璃脱屑或脱片，活塞色泽发生改变以及活塞推挤力显著改变。包装对产品的影响在于包装中的金属离子、添加剂等迁移到产品中，可能会影响产品中盐酸利多卡因等成分的降解，导致产品中某些组分的含量发生显著变化，或者导致产品出现色泽变化、透明度改变等性状变化甚至产品pH值变化。

 

此外，目前已上市医美用注射类医疗器械产品配套的无菌注射针多为独立包装，需要关注在申报产品生产过程中应注意不对注射针的独立包装造成任何破坏，并通过物料领用等控制措施，保证产品配备的注射针剩余有效期能够覆盖终产品的货架有效期。如初包装内注射器外表面或者注射针护套外表面为非无菌状态，应在说明书中明确无菌屏障，并说明注射时无菌操作的注意事项。

 

4.小结

 

医美用注射类医疗器械包装材料的质量控制是该类产品质量控制的一个重要环节，也越来越引起器械研发生产和监管部门的高度重视。希望本文能为进一步提高医美用注射类医疗器械全生命周期的安全性和有效性带来一点思考，并对其注册和申报提供一定的帮助。

 

来源：中国医疗器械信息

关键词： 注射类医疗器械 包装相容性