原料药作为制剂的活性成分，其质量是保证药品质量的关键要素。在药品上市后变更管理过程中，原料药供应商变更较为常见，因不同原料药生产商质量存在差异，供应商变更是一项关键的质量管理活动，监督部门对该类型变更管控要求均比较严格。《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定“变更后的原料药为已获得批准的原料药，一般按照中等变更管理”。本文结合法规和实际经验，深入解析已上市化学药品原料药供应商备案事项（中等变更）所需申报资料及注意点。此外，因备案类变更为省局监管事项，各省要求存在差异，持有人在实际申报过程中需同时结合各自省 份最新要求进行注册申报。

 

1.申报要求

 

按照《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》、《药品注册申报资料格式体例与整理规范》等整理资料，在国家药品监督管理局政务服务-药品业务应用系统进行电子版提交。

 

按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（2021年第15号）、《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答》（2024年第27号）等撰写药学研究部分资料。

 

2.药学研究撰写要求及注意点

 

2024年CDE 发布《原料药变更问答》明确：对于变更原料药供应商（状态为A），变更前后制剂质量一致时为中等变更，但依据变更前后原料药质量是否一致，研究内容略有区别，主要为对变更后制剂批次要求不同。

 

研究内容	变更前后制剂质量一致
	变更前后原料药质量一致	变更前后原料药质量不一致
变更情况和原因	√	√
变更前后原料药质量标准	√	√
变更前后1-3批原料药对比	√	√
变更前后1-3批制剂进行质量对比研究（溶出曲线、杂质谱、关键理化）	√	√
制剂全检	1批	连续3批
稳定性	1批（至少3月）	3批（3-6月）

 

2.1 变更情况和原因

 

简述供应商变更情况。因不同供应商工艺等差别，原料药质量标准控制不同，需注意除供应商变更外，是否涉及原料药内控标准和制剂标准的关联变更，如涉及，需依据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》开展评估。

 

注意点：可能涉及的关联变更：

 

● 原料药内控标准：（1）新增或者制定更严格内控标准为微小变更；（2）变更原料药内控标准分析方法为中等变更；（3）放宽或删除原料药内控标准为重大变更。

 

● 制剂注册标准：（1）新增检测项目、收紧限度为中等变更；（2）变更方法、放宽限度、删除检测项为重大变更。

 

2.2 变更前后原料药质量标准

 

制剂持有人需开展详细的变更前后原料药质量标准对比研究（包括检测方法、限度等），制定合理的变更后原料药内控标准。此外，如需修订原料药内控标准，需提供相应方法学研究资料。

 

注意点：原则上变更后内控标准不得低于变更前内控标准及供应商注册标准。

 

2.3 变更前后原料药对比

 

制剂持有人需对变更前后原料药进行全面的质量对比研究，包括原料药的杂质谱、关键理化性质（如晶型、粒度等）等。

 

注意点：杂质谱一致判断：需从新增杂质（ICHQ3A）、已有杂质（质量标准）、新使用溶剂（ICH Q3C）、新的元素杂质（ICH Q3D）、致突变杂质（ICH M7）等多个方面逐一进行判断。

 

2.4 变更前后制剂质量对比

 

制剂持有人需对变更前后制剂进行全面的质量对比研究，对于固体制剂需开展制剂溶出曲线对比研究。变更前后制剂质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）不一致时，需按照重大变更申报。

 

注意点：

 

1、变更前后原料药质量不一致，需考虑制剂标准的适用性。

 

2、溶出曲线研究：建议选择变更后三批样品与变更前样品的代表性批次（如临床试验批、BE批或其他代表性批次）进行对比研究，原则上需按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）溶出曲线研究的问答》（2022年第39号）要求开展研究：包括溶出条件选择、f2计算等。

 

2.5 稳定性研究

 

制剂持有人需对变更前后制剂按照《原料药和制剂稳定性试验指导原则》等要求同时结合产品贮藏条件进行稳定性研究，对变更前后检测结果和变化趋势进行对比分析，变更后产品的稳定性不得低于变更前。

 

注意点：

 

1、考察项目需全面，以注册申报时开展的稳定性研究为基础，制定完善的稳定性考察方案。

 

2、考察条件需符合要求；稳定性考察期间获批新的注册标准，需按新标准更新稳定性考察计划。

 

2.6 供应商合法来源证明文件

 

供应商合法来源证明文件包括：营业执照、生产许可证、登记状态、质量标准、检验报告书、供应商审计报告、质量协议、采购合同及发票（或赠送协议）。

 

注意点：如涉及经销商，需一并提供经销商相关证明文件及授权销售材料。

 

3.申报资料常见问题

 

3.1 电子申请表

 

● 申请事项分类： 新增原料药供应商同时变更内控标准未选择“ 6.3变更制剂生产工艺”。

 

● 原辅包来源：变更后供应商的信息未填写；登记号、名称等与登记平台不一致。

 

● 填报信息与批准证明文件不一致，如生产企业填写不全、生产地址与生产许可证不一致等。

 

3.2 药学研究制定不合理：

 

制剂涉及多规格/多包材/多生产场地时，仅采用一个规格/一种包材/一个场地开展研究，未进行合理的试验设计及提供充分的选择依据。

 

3.3 变更后原料药标准制定不合理：

 

分析方法一致但限度不一致，未采用更严格的限度（如变更前内控杂质A不得过0.2%；新供应商标准为不得过0.20%，未按照供应商标准修订内控标准）；分析方法不一致，未进行充分评估，选择更优方法并制定合理限度。

 

3.4 溶出试验设计不合理：

 

试验方法、溶出数据计算对比等不符合《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（ 试行） >中溶出曲线研究条件的问答》要求。

 

3.5 变更后制剂：

 

非连续生产的3批。

 

3.6 稳定性试验：

 

a)稳定性留样信息填写不全。留样信息一般需包括：批号、规格、生产日期、生产地点、批量、包装材料等。

 

b)考察温度选择不合理（如贮藏条件为：不超过 30℃保存，选择25℃开展长期试验）、变更前后制剂考察条件不一致。

 

c)考察项目不全面：一些关键项未纳入考察项目，如不溶性微粒、异构体等。

 

d)图谱提供不全、不清楚。图谱一般包括有关、异构体、聚合物、含量、溶出等。

 

e)稳定性考察期间发生标准变更（如药典升级），未按照新标准对变更前后样品进行对比研究。

 

3.7 批准证明文件有要求继续开展相关质量研究，未提供继续研究情况说明。

 

3.8 承诺书：

 

未提供在年度报告中报告后续长期稳定性试验结果的承诺。

 

参考文献：

 

各省局药品监督管理局网站、国家药品监督管理局网站等。

 

 

来源：注册圈

关键词： 原料药备案