问题：在中间体步骤和原料药最后一步增加过筛操作是属于哪个级别的变更？

 

答：中间步骤与最后一步增加过筛的变更级别会有所差异。

 

若过筛步骤位于原料药合成工艺的中间环节（即最后一步反应之前），且通过研究验证证明该变更不影响原料药的关键质量属性（如杂质谱、晶型、粒度等），通常可归类为中等变更。

 

若过筛发生在原料药生产的最后一步（如干燥后、包装前），因其直接影响原料药的物理性质（如粒度、堆密度）及制剂性能（如溶出行为），通常视为重大变更。

 

IND相关问题

 

问题1:对于化药制剂，在进行注射液含量均匀度检查时，供试品溶液配制时是将一整个单只样品全部溶解配制，还是取整只样品里面的几毫升来配制呢？

 

答：化药制剂（尤其是注射液）的含量均匀度检查中，供试品溶液的配制需严格遵循药典或相关技术指导原则的要求。注射液作为溶液型制剂，理论上应具有良好均一性，但为确保每个单剂量单位的含量符合要求，仍需进行含量均匀度检查。

 

问题2:仿制4类固体制剂，标准介质下溶曲与参比不拟合，是否能更换溶曲转速呀？或者是否能保证各批与BE批拟合，且各批批间拟合，而不与参比比较？

 

答：审评机构明确要求仿制药溶出曲线需与参比制剂进行多介质（至少3种pH）的全面对比，且相似性评估需覆盖所有取样点数据。若仅保证内部批次（如BE批与验证批）的批间一致性，而不与参比制剂比较，通常不符合审评要求。例如，若标准介质下溶出曲线不拟合，但其他介质（如pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8）拟合，需进一步分析标准介质的合理性，或通过体内外相关性（IVIVC）证明差异不影响生物等效性。若标准介质为注册标准指定条件，则必须解决不拟合问题，否则可能触发发补。

 

问题3：一个产品按2.2类报NDA了，目前已受理。欧洲很久之前撤市得同类产品又上市了，我们要变成3类去报，需要撤回原申请重新递交吗？已缴的受理费不会退回？

 

答：注册分类在受理时确定还是2类，你改3类，还要有参比，还要和参比进行质量对比研究。

 

问题4：增加规格补充申请，如果质量标准没变化，标准号还会变吗？

 

答：我们刚批的一个增加规格，按一致性评价走的，是有一个新的标准号。

 

问题5：一个辅料，多个品种的制剂均可以使用，那么这个辅料中的致突变杂质的限度计算时最大日服用剂量如何选择呢？

 

答：在辅料中致突变杂质的限度计算中，最大日服用剂量的选择需结合辅料在多个制剂中的实际应用场景和风险等级综合确定。根据ICH M7及各国监管指南，若辅料被多个制剂品种使用，其限度计算的核心逻辑是基于最严格暴露场景，即选择辅料在所有适用制剂中的最大日摄入量（Max Daily Exposure, MDE）作为计算基准，以确保所有潜在用药情况下的安全性覆盖。

 

问题6：进口的制剂如果要替换一个原料药供应商，原料药资料包在制剂里面交，请问制剂的费用是只交补充申请费吗？还是说交两份，即补充申请+原料药的审评费？

 

答：若原料药资料与制剂补充申请一并提交，且原料药未单独登记（即资料直接包含在制剂申报中），则仅需缴纳制剂的补充申请费（36.76万元），无需额外支付原料药的审评费。

 

问题7:毒理的方法学验证报告，是放在4.2.2.1分析方法验证报告，还是放在4.2.3毒理学？

 

答：毒理学方法学验证报告的存放需遵循“试验相关性”原则：PK相关方法放在4.2.2.1，Tox专属方法放在4.2.3对应子章节。

 

问题8：在中试车间生产了制剂品种A后，接着又生产了3批制剂品种B，由于品种B都是试验批次，没有做A的清洁确认。现在车间准备生产B的I期临床批次。生产前需要取样检测化学残留吗？

 

答：在中试车间生产制剂品种A后转产品种B的I期临床批次前，必须进行化学残留检测。

 

问题9:配2%硫酸锰的0.1%无菌蛋白胨溶液，灭菌后有析出固体，有什么细节需要注意的吗？比如硫酸锰纯度，怎么溶解？

 

答：灭菌后出现固体析出，需从化学稳定性、溶解工艺及灭菌条件等角度综合优化。

 

问题10:IND有幼龄动物的数据，是否可以在适应症中纳入婴幼儿？会在健康人身上取得临床试验数据后再开展婴幼儿临床试验？

 

答：幼龄动物数据是支持婴幼儿适应症纳入的核心非临床证据，但需结合疾病严重性、成人临床数据及监管沟通灵活决策。对于危重症或缺乏治疗的疾病，可在健康成人数据有限时启动儿科试验；对于非危重疾病，建议优先完成成人安全性验证。

 

问题11:药用低密度聚乙烯桶算是半透性容器吗？要做低湿稳定性吗？

 

答：LDPE桶属于半透性容器，需根据制剂特性设计低湿稳定性试验；水溶性制剂必须执行加速（40℃/25%RH）及长期（25℃/40%RH或30℃/35%RH）低湿试验。

 

NDA相关问题

 

问题12:在中间体步骤和原料药最后一步增加过筛操作是属于哪个级别的变更？

 

答：若过筛步骤位于原料药合成工艺的中间环节（即最后一步反应之前），且通过研究验证证明该变更不影响原料药的关键质量属性（如杂质谱、晶型、粒度等），通常可归类为中等变更。若过筛发生在原料药生产的最后一步（如干燥后、包装前），因其直接影响原料药的物理性质（如粒度、堆密度）及制剂性能（如溶出行为），通常视为重大变更。

 

问题13:现在A状态的辅料变更生产地址，是否还是必须重新进行登记？ 能在原DMF登记号基础上进行变更生产场地吗？

 

答：国产没有场地变更的程序，CDE会要求重新登记。

 

问题14:现在原料药是不是不能采用eCTD递交呀？通告范围中说的都是化学药品，没有说原料药。

 

答：原料药还不行，现在是化药和生物制品的IND和NDA/BLA，可以用eCTD。

 

问题15:申报WHO的原料，起始物料可能会要求前延，与原料供应商联合申报，前延部分的资料可以由供应商直接保密递交WHO吗？

 

答：根据经验，应该是可以的。 可以提前邮件与WHO的PM的确认。

 

问题16:某老产品制剂因原研未进口到国内。还是按照3类申报，那么申请表中适应症，填写原研说明书适应症吗？可以填写国内过评其他家说明书的适应症吗？受理有影响吗？

 

答：受理时按照参比的写，最后批的时候会给改成已过评的。

 

问题17:贴膏剂长期和加速试验（含中间条件），含量与初始值相差超过5%，最高差值达7%，变化明显，但是都在标准限度范围内，自制和参比变化趋势一致，这样是否可行?

 

答：若自制样品与参比制剂降解趋势一致，且补充研究证实变化可控，则方案可接受。但需在申报资料中重点论证以下内容：

 

含量变化的化学机制与安全性评估；

参比制剂对比数据的完整性；

中间条件试验的桥接分析。

 

问题18:因粉碎粗粉量大需要考虑套用，这种情况在工艺验证中如何设计将套用粗粉到最后一步进洁净区的工序中？

 

答：通过分阶段验证（小试→中试→商业化）及数据驱动决策，可安全实现粗粉套用。关键是通过最差条件模拟与多维质量对比，证明套用工艺对CQA无负面影响，同时建立闭环管理机制应对潜在风险。最终方案需提交完整的验证报告，并预沟通监管机构以确保合规性。

 

问题19:注册证已核发，上市生产销售前申请GMP符合性检查，需要生产几批呢？

 

答：GMP符合性检查。不一定生产，得跟省局去沟通，不同的品种要求也不一样。

 

问题20:请问现在CDE辅料的登记资料，接受写复验期吗？

 

答：可以。

 

 

来源：文亮频道

关键词： 原料药