摘要：目的：从质量管理的角度对原料药生产企业现场检查存在的问题提出相应建议，以防范质量风险。方法：梳理2021—2023年甘肃省原料药生产企业各类现场检查中质量管理过程存在的典型缺陷，重点从文件管理、数据完整性、物料管理、质量管理等方面进行归类和深入剖析。结果：阐明了原料药生产企业在质量管理过程中存在的共性问题，提出了相应的改进措施和建议。结论：原料药生产企业应重视质量管理体系中存在的各项共性问题，切实保证药品质量安全。

 

0 引言

原料药是药品生产的基础，药物制剂在生产过程中只有采用质量稳定、纯度高且杂质可控的原料药，才能确保制剂产品的治疗效果和用药安全性[1]。自《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其原料药附录实施以来，药品生产企业持续优化和完善药品质量管理体系[2]。然而，在现场检查中，仍普遍存在生产管理、质量管理和验证等方面的风险隐患[3-5]。本文对2021—2023年甘肃省原料药企业各类现场检查中发现的质量管理典型缺陷进行归类、分析与总结，并针对这些问题提出相应的解决对策。

 

1 现场检查发现的主要问题

1.1 文件管理

原料药生产过程中，文件管理尤为重要，它是原料药从起始物料购入到产品销售整个生命周期活动的全面反映。文件管理不仅能够指导和规范生产，还能通过持续严格依照文件执行管理，确保记录的准确、完整、及时，从而发挥数据追溯和问题反馈的重要作用[6]。以下是文件管理中常见的问题：

1）部分工艺规程内容不完整。未对设备运行的关键参数（如温度、时间、转速、压力等）作出明确规定；工艺规程中的部分工序描述不够具体，生产参数缺乏明确范围，缺少关键工艺阶段或时间点的预期收率范围，且未结合注册批准的工艺或质量标准制定。

2）部分内控标准存在制定不全面、不合理的问题。未针对反应釜密封圈材质建立相应的质量标准；内控标准中个别项目的限度值低于药典或注册标准；注册标准中个别项目的限度值高于药典标准，但企业仅执行现行药典标准，未落实注册标准要求。

3）文件管理存在欠缺。操作规程、工艺规程等文件更新不及时，导致生产现场使用过期文件；文件管理混乱，旧版文件未及时回收，新旧版本混用现象频发；设备自动打印的数据和图谱等记录缺少人员签名，无法追溯；热敏纸打印的数据未复印保存，长时间放置后褪色，导致原始数据无法追溯。

4）电子文件和数据管理不规范。未对电子文件、电子数据图谱及记录的备份与恢复操作进行明确规定；未按照管理规程定期对设备电子数据进行备份；未定期检查电子数据的可恢复性和完整性。

 

1.2 质量管理

原料药质量管理涉及物料采购、生产过程控制、原辅包及中间产品检验、存储和运输等多个环节。企业通过实施一系列质量管理措施和规范，确保其生产符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其原料药附录的要求，从而保障最终药品的安全性和有效性[7-8]。然而，在质量管理方面仍存在以下问题。

1）供应商质量评估不规范。企业在变更起始物料供应商时，未按照相关药学变更研究技术指导原则开展研究验证工作；关键起始物料与一般化学试剂、催化剂被纳入相同供应商等级管理，审计周期均为每三年一次，未基于风险评估合理确定审计频率。

2）检验批记录内容缺失，报告审核不严谨。电子天平用于称量对照品等物料，但未记录其名称和编号；薄层色谱鉴别试验中缺少对照品的来源和批号信息；检验批原始记录中原料药的红外图谱与对照品的红外图谱不一致，但检验报告结论仍为“符合规定”，复核人和签发人未履行职责。

3）原料药杂质管理不到位。未对原料药杂质进行持续性研究；未将原料药中的杂质数据与注册申报资料中的杂质档案进行比对分析；杂质研究范围不全面，未涵盖有机杂质、无机杂质（包括催化剂金属残留）、溶剂残留及遗传毒性杂质；未对生产工艺过程中杂质（包括残留溶剂）的演变规律进行研究。

4）稳定性考察存在不足。长期药品稳定性试验箱中原料药剩余数量与台账显示的批次物料剩余量不符；企业虽开展了原料药加速及长期稳定性试验，但未对试验结果进行汇总分析；近期自动监控记录显示试验箱内湿度持续超标，但企业未评估湿度异常对原料药样品的影响。

5）易制毒化学品管理不规范。缺乏相应的易制毒化学品管理文件和物料出入库台账；易制毒化学品出入库未实行双人复核；未定期盘点易制毒化学品的数量，可能存在物账不一致的风险；企业未对易制毒化学品仓库管理人员进行安全管理培训和考核。

6）对照品、培养基、检定菌的管理和使用不规范。未按照瓶签规定的条件存放对照品；存放对照品的冰箱未加锁，且存放有与质量检验无关的物品；对照品使用台账记录不完整，未记录对照品含量、来源、入库量、结余量等信息；未按照《中华人民共和国药典》2020年版四部的要求，对培养基进行适用性检查；未对存放检定菌的冰箱进行双人双锁的管理；检定菌未按要求定期进行传代及销毁，且无相应记录。

 

2 改进措施与建议

2.1 文件管理应规范、可操作

准确规范的文件是药品质量管理的唯一书面标准，应避免因语言差错或误解引发事故，使管理和操作标准化、程序化，确保每批药品的质量活动均有文字记录可查，便于追溯，并为改进工作提供依据。针对电子文件、数据及图谱，应定期进行备份和恢复可读性检查，以保证数据的完整性和可追溯性。此外，质量管理部门人员应定期梳理和检查文件管理系统，重点关注其有效性和可追溯性，并及时采取纠正措施修正错误，确保运行中的文件全面且具有可操作性。

2.2 数据管理应有效、可追溯

数据的有效管理和可追溯是保障原料药生产的关键要素，企业应做到数据的真实、有效、完整和可追溯。建议企业建立完善的数据管理制度，组织数据管理培训，并定期开展数据管理自查工作；在持续生产过程中，企业使用计算机化系统进行物料管理、产品生产等过程时，计算机化系统的变更应当根据变更规程执行，并经过正式批准、记录和测试，所有变更应被记录，包括对系统的软硬件和其他任何关键部件的修改和升级。记录应证明系统处于验证状态。

2.3 质量管理应全面、系统、可控

质量控制与质量保证是质量管理的重要部分，企业质量管理系统有效运行，将质量风险控制至最低，可确保实现企业质量方针和质量目标。企业应对人员开展取样、仪器操作、检验及报告书写等方面的培训，规范对照品的管理，对其贮存条件和有效期进行验证，防止检验结果出现误差。企业应按照注册要求进行质量控制和检验，保障检验结果准确可靠。原料药检验过程中会涉及易制毒化学品、阳性检定菌、仪器用气体等物料的使用，企业应做好物料的验收入库，不同属性物料应分类保存管理，针对易制毒化学品要按要求双人双锁、定期盘点；阳性检定菌的管理应符合生物安全要求，建立保存、传递、使用及销毁的操作规程及记录。

2.4 质量控制实验室的安全管理应加强

质量控制实验室是开展原辅料、中间体及成品检验的重要场所。在确保日常检验数据可靠性的前提下，应重点关注检验人员、检验仪器、试验用样品、试剂及环境的安全管理。企业应定期对QC（质量控制）和QA（质量保证）人员进行安全管理培训，并通过模拟各类突发状况开展应急演练。同时，应建立完善的实验室安全管理制度，要求每日试验工作结束后对工作场所进行安全巡查。实验室属于受控区域，应严格执行门禁管理，未经授权的外来人员不得进入。此外，应对检验设备、试剂、检定菌及水电气等加强管理，杜绝各类安全隐患的发生。

 

3 结束语

基于上述对质量管理存在问题的分析及风险点的梳理，原料药生产企业应结合自身实际情况全面排查潜在风险点，并定期开展风险评估，及时识别和解决潜在问题，采取必要的纠正与预防措施，以实现风险的有效防控，从而全面提升质量管理和控制的能力与水平。同时，企业需严格落实主体责任，密切关注质量管理体系的运行状态，定期审核体系的有效性，并通过强化人员培训，提升员工的专业技能和质量意识。在确保质量管理体系有效实施并持续改进的基础上，保障原料药生产符合质量标准，为药品生产提供可靠支持。

 

参考文献

[1] 张怀义.制药企业质量管理体系研究[J]. 质量与市场，2024（6）：21-23.

[2] 王霞，陈恒青，朱建伟.质量管理体系中实施质量量度对制药工业的意义[J]. 中国医药工业杂志，2020，51（4）：545-550.

[3] 肖泽宇，庄维兹，李淼.影响原料药质量的主要因素及提升策略[J].化工管理，2022（33）：20-22.

[4] 楼双凤，朱娟.当前原料药监管检查中存在的问题分析和监管建议[J].上海医药，2024，45（3）：51-54.

[5] 郅慧航，钟旭斌，黄丽丽.化学原料药生产过程中的质量风险管理[J].化工管理，2022（2）：14-16.

[6] 纪国宏.制药企业质量管理体系的探讨[J].当代化工研究，2021（2）：167-168.

[7] 卢衍明.化学原料药生产过程中质量风险管理研究[J].化工设计通讯，2023，49（8）：198-200.

[8] 陈炜，杨凯，徐一鸣，等.质量风险管理在原料药生产中的应用研究[J]. 中国医药工业杂志，2022，53（3）：399-406.

 

来源：Internet

关键词： 原料药