摘 要 目的 分析各国药典残留溶剂控制与国际人用药品注册技术协调会残留溶剂指导原则(ICH Q3C)的协调 策略，为《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)残留溶剂与ICH Q3C协调提供思路和方案。方法 通过文献调研 和梳理，对比各国药典残留溶剂控制与ICH Q3C的协调进程，分析国外主流药典残留溶剂控制与ICH Q3C协调实施策 略，梳理《中国药典》与国外药典残留溶剂控制的差异。结果 《中国药典》残留溶剂的相关控制有必要与ICH Q3C进行 协调。结论 建议在结合中国国情的基础上，借鉴国外药典与ICH Q3C协调的经验，稳步推进我国药典残留溶剂控制与ICH的整体协调。

 

药品中残留溶剂系指在原料药、辅料或制剂生产 过程中引入的，并在实际工艺过程中不能完全除去的 有机挥发性化合物[1]。由于残留溶剂往往存在一定 危害，国际人用药品注册技术协调会残留溶剂指导原 则( ICH Q3C)提出对药品残留溶剂控制的相关指导原 则。虽然ICH Q3C指导原则声明不适用于已上市的 制剂，但《欧洲药典》 《美国药典》 《日本药典》等国外 主流药典均已与其协调，并适用于已上市品种。

 

我国药品监管机构于2017年成为国际人用药品 技术要求协调会( The International Council for Harmoni⁃ sation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)成员国，2018年成为管委会成员。 《中华人民共和国药典》 (简称《中国药典》 )与ICH相 关指导原则的协调也正逐步推进。笔者在本文通过系 统梳理和回顾各国药典残留溶剂控制与ICH Q3C的 协调进程，分析和归纳国外主流药典协调思路与策略，以及目前《中国药典》的协调差异，希望能对我国药典 的残留溶剂控制与ICH的全面协调提供借鉴思路。

 

1. ICH Q3C的背景情况

 

ICH的基本宗旨是在药品注册技术领域协调和建立关于药品安全、有效和质量的国际技术标准和指导 原则，实现药品注册技术要求在全球范围内的协调一 致，提高日益全球化的药品开发和注册效率，促进公众 健康。 ICH技术指导原则分为质量(quality，Q)、安全 性(safety，S)、有效性(efficacy，E)和综合类(multidis⁃ ciplinary，M)4个系列。Q3C是关于残留溶剂的指导原则，1997年发布正式生效，1999年签订维护协议，成 立维护专家工作组(EWG)，建立Q3C指导原则的维 护程序，以便在获得新的溶剂毒理学数据时，能够修订 和增加新的每日允许暴露量( permitted daily exposure， PDE)水平。 2024年1月已经更新到第9版本，通常 称之为ICH Q3C(R9)。各版ICH Q3C更新内容和时 间的文件历史，在最新版本的首页中均有系统的记录，便于直观了解ICH Q3C的修订进程，见表1。

ICH Q3C旨在保证患者安全而规定的药品中残留 溶剂的可接受量。阐述残留溶剂的定义、适用范围、基 于风险评估的残留溶剂分类、建立暴露限度的方法、2类溶剂限度的表示方法、分析方法、残留溶剂的报告水 平和在毒理学上的可接受水平等。

 

由于残留溶剂可能存在一定的危害，应尽可能除 去所有残留溶剂，以符合制剂质量标准、生产质量管理 规范(good manufacturing practice of medical products， GMP)或其他质量要求。制剂的残留溶剂量不应高于 安全性数据可接受的水平。总的来说，原料药、辅料和 制剂中所含的残留溶剂均适用于该指导原则。

 

2. 国外主流药典残留溶剂控制及其与ICH Q3C的协调进展

 

USP最早开始对 残留溶剂进行控制，在1990年的USP第22版第三补 充本中，首次引入通则<467>有机挥发性杂质(organic volatile impurities)，其后列入1995年USP第23版 通则<467>中。在USP通则<467>的协调过程中，经历了从通则名称、架构和内容等方面的变化，各版USP通则<467>的变化汇总见表2，可以看出其与ICH Q3C协调的主要进展历程。

 

2.1.2其他相关协调情况 

 

目前，USP除了在通则<467>中对残留溶剂进行相关要求并与ICH Q3C相适 应，在凡例5.60.20、通则<1467>残留溶剂方法确认与 验证均对残留溶剂做了相关规定，在品种各论的残留 溶剂收载上，均与ICH Q3C指导原则相适应。

 

凡例5.60.20中规定，所有USP和NF各论产品都 需满足残留溶剂相关控制的要求，即使在各论中没有 规定测试项目。如果在生产过程中使用溶剂，则这些 溶剂必须满足残留溶剂的相关要求。此外，应考虑每 种溶剂的毒性和残留水平，并根据通则<467>残留溶剂中规定的原则和要求，使用该通则中介绍的一般方 法或其他合适的方法对溶剂进行限制。

 

USP通过通则<1467>残留溶剂方法确认与验证 规定，如果其药典推荐的残留溶剂的检测方法不适用 于实际产品的检测，可通过通则<1467>完成残留溶剂 药典方法和替代方法验证，确认其方法合理性、适用性和等效性。

 

对于USP的各论，一般不提及残留溶剂的测定，因为所用的溶剂可能因制造商及工艺不同而异，仅当 批准的产品限度超出ICH Q3C限制，或需要控制未在ICH Q3C中列出的溶剂时，才需将该测定纳入各论。经搜索USP⁃NF2023网络版，共约121个品种各论收载 残留溶剂相关的项目，其中膳食补充剂约10个，药用 辅料约40个，原料及制剂约71个。这些收载残留溶 剂相关项目的品种中，所控制的绝大部分溶剂的限度 均有别于ICHQ3C的限度要求;在方法的应用上，约25%品种参考通则<467>，未在各论中详细描述测定方法，其余品种均详细描述测定方法。

 

2.2《欧洲药典》 (European pharmacopeia，EP)残留溶剂控制及其与ICH Q3C的协调进展

 

2.2.1通则的协调历程

 

EP从EP 3.0开始收载 通则2.4.24 Residual Solvents，从1999年版本开始，全 文引入ICH Q3C内容，以通则5.4 Residual Solvents列 入药典中，与ICH Q3C进行协调[20]。在EP的版本更新过程中，残留溶剂的相关通则经历通则名称、架构和 内容等方面的变化，各版EP残留溶剂相关通则的变化汇总见表3。

 

2.2.2 其他相关协调情况

 

EP收载通则2.4.24残留 溶剂的测定方法供品种中残留溶剂测定，通过引入与ICH Q3C内容一致的通则5.4残留溶剂，进行协调。

 

在此基础上，在通用专论《药用物质》(2034)、II.介绍、5.10药用物质的杂质控制、在品种各论的残留溶剂收载上，也与ICH Q3C指导原则相适应。

 

比如，在II.介绍中提到，无论各论中是否规定相 关测试，所有活性成分和辅料均受残留溶剂的相关控 制要求。如果将通则2.4.24中的方法应用于物质的残 留溶剂定量，则必须对其进行验证。也可以使用合适的已验证的方法替代通则2.4.24中描述的方法。

 

对于EP各论残留溶剂的收载，通过通则5.4和相 关配套文件“各论编写技术指南”等进行规范。如 果经批准的产品中可能存在1类溶剂，则应在各论中 对其进行测试。 2类溶剂的测试不包括在各论中，因 为可以使用通则5.4残留溶剂的方法2设定限制，该 方法考虑药品中的所有成分。如果3类溶剂在批准产 品中的潜在含量高于0.5%，则应对其进行测试，低于0.5%通常用干燥失重测试进行控制。经搜索EP11.0网络版，共约100个品种各论收载残留溶剂相关的检查项，药用辅料品种约32个，原料及制剂品种约68个。这些品种中，绝大部分品种 所控制溶剂的限度与ICH Q3C不一致;在测定方法的 选择上，约50%的品种仅标注参考通则2.4.24、通则2. 4.24系统A(B)或者通则2.4.24或其他经验证适宜的 方法，未在各论中详细列出操作方法。

 

2.3日本药局方(Japanese pharmacopeia，JP)残留溶剂 控制及其与ICH Q3C的协调进展

2.3.1通则的协调历程JP从JP14版开始，通过通则中引入相关内容与ICH Q3C协调[31]，后续的版本经 历通则名称、架构和内容等方面的变化，各版JP通则变化情况见表4。

 

2.3.2其他相关协调情况JP除了在通则中内容的 变更与ICH Q3C进行协调，还在凡例和品种各论中进 行协调，与ICH Q3C相适应。凡例中规定，除各论中 另有规定外，应按残留溶剂通则的规定对药品质量进行控制。

 

对于各论的项目设置，JP18约25个各论中收载 了残留溶剂相关的检查项，药用辅料品种约9个，并且 给出具体的测定方法，限度均与ICH Q3C不一致。

 

 

2.4《中国药典》残留溶剂控制及其与ICH Q3C的协 调进展

 

2.4.1通则的协调历程

 

《中国药典》较早就关注残 留溶剂的控制，从1995年版开始收载附录VIIIP有机溶 剂残留量测定法，2000年版开始与ICH Q3C协调，并 在之后的版本中，通过对残留溶剂的控制种类和限度 进行协调。在《中国药典》的版本更新过程中，残 留溶剂的相关通则经历通则名称、架构和内容等方面 的变化，各版《中国药典》残留溶剂相关通则的变化汇总见表5。

 

 

2.4.2其他相关要求

 

《中国药典》2020年版除了0861残留溶剂测定法，在凡例、0251药用辅料、9102药 品杂质分析指导原则等均对残留溶剂作了相关要求。

 

如凡例中提到:对于生产过程中引入的有机溶剂，应在 后续的生产环节予以有效去除。除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须对生产过程中引入的有 机溶剂依法进行该项检查外，其他未在“残留溶剂”项 下明确列出的有机溶剂或未在正文中列有此项检查的各品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均 应按通则“残留溶剂测定法”检查，并应符合相应溶剂的限度规定。

 

0251药用辅料:药用辅料的残留溶剂应符合要求。 9102药品杂质分析指导原则:残留溶剂，应根据 生产工艺中所用有机溶剂及其残留情况，参照本药典 残留溶剂测定法(0861)和ICH残留溶剂指导原则( Q3C) ，确定检查项目。对于各论的要求，目前《中国药典》2020年版的品种正文(即各论)中仍大量收载残留溶剂测定项，经初 步统计，《中国药典》二部约有270个品种收载了残留 溶剂测定项，大部分都提供具体的测定方法;约20个品种设置残留溶剂项目，但没有具体的方法以及需要 控制的溶剂种类，仅要求照残留溶剂测定法(通则0861)测定，应符合规定。在二部的品种中，其中有24个品种涉及1类溶剂，仅小部分品种涉及Q3C规定以 外的溶剂。四部有约68个药用辅料品种收载残留溶 剂测定项，均有具体的方法与限度。

 

3. 协调进展与小结

 

从各国药典残留溶剂与ICH Q3C的协调进展看，欧洲、美国、日本通过药典通则引入ICH Q3C的核心 内容，以及药典凡例、指导原则、品种各论标准和其他 相关指南文件的相互支持和整体协调，实现药典标准 与ICHQ3C的全面协调和实施。 《中国药典》也较早 开始关注国外对药物中残留溶剂的控制要求，从1995年版即对7种有机溶剂的残留量作了限制，2005年版 通过附录VIIIP引入ICH Q3C的部分原则，并随着ICH Q3C的修改不断更新和补充，但从总体来看，与ICH Q3C还存在一定差异，如残留溶剂的评估方式、检测方 法的选择、残留溶剂的报告等，《中国药典》2020年版 无论是二部还是四部，还有大量的各论标准设置单一 的残留溶剂限度，与ICH Q3C以制剂为核心的质量风 险评估和管理的理念不太适应。随着我国加入并成为ICH管委会成员，以及原辅包与制剂关联审评审批制 度的深入实施，《中国药典》残留溶剂控制与ICH Q3C的整体协同已非常必要。

 

为配合ICH的整体协调，国家药典委员会及时部 署相关课题研究，形成了多项基于ICH Q3C协调的标 准草案，经相关专委会审议后已公示，并拟收载入《中 国药典》2025年版。

 

3.1残留溶剂通则的协调进展 

 

从国外药典的协调 历程看，在整个协调中，药典通则或指导原则对ICH Q3C核心内容如残留溶剂的评估方式与限度，检测方 法的选择等内容的引入，对药典的整体协调有重要意 义。国外各国药典引入的方式和策略略有不同，如USP通过将Q3C内容引入通则<467>并协同通则< 1467>对不同方法的选择验证相结合方式;EP通过通 则5.4全文引入Q3C内容并与通则2.4.24通用方法相 结合的方式;而JP则通过将Q3C核心内容引入通则2.46，同时融合Q3C核心内容和测定方法的方式。各 国药典虽方式略有不同，但都达成相同的协调效果。

 

在国家药典委员会安排的残留溶剂通则修订课题 中，课题组借鉴国外主流药典的协调思路，结合上述梳理的问题，在2020年版《中国药典》 0861残留溶剂测 定法通则基础上，将ICH Q3C中基于风险评估的残留 溶剂分类、限度表示方法、测定途径和方法的选择以及 残留溶剂的报告方式等核心内容引入通则0861中，合 并原有通则的测定方法，形成了基于ICH Q3C协调的《中国药典》残留溶剂通则修改稿并在国家药典委员 会官网公示，强调了残留溶剂质量风险的评估和过 程控制，也为残留溶剂的监测提供了推荐方法和使用 建议，在广泛征求意见后将收载于新版药典。 《中国药典》0251药用辅料通则也将需要与ICH Q3C协调的相 关内容进行了修改和公示。

 

3.2品种各论标准协调进展 

 

从各国药典品种各论 标准残留溶剂项目设置看，除特殊情况，国外药典一般 不在品种标准中设置残留溶剂项目。 《中国药典》2020年版二部和四部中仍有大量品种设置了残留溶剂项 目，相当大部分品种规定了与ICH Q3C要求一致的限 度，而且以2类和3类溶剂为主。 《中国药典》残留溶 剂控制的整体协调过程中，可考虑借鉴国外药典思路，在药典的相关通则、指导原则或技术指南文件中，对品 种中残留溶剂的设置原则进行规范和建议，指导品种 标准的制定和相关的质量控制。

 

国家药典委员会围绕《中国药典》化学药和药用 辅料品种标准与ICH Q3C的协调转化也安排了相关 课题研究，已形成了《中国药典》药用辅料标准与ICH Q3C的协调方案，并于2022年在国家药典委员会 官网公示，得到社会广泛认同，协调方案对于ICH Q3C在药用辅料品种标准中的转化和实施具有很好的指导 意义。基于ICH Q3C协调的多个药用辅料品种如蛋 黄卵磷脂、果胶等修订草案也形成公示稿，将被新版药 典收载。随着化学药和药用辅料品种标准与ICH Q3C协调转化研究成果的积累，在充分调研基础上，国家药 典委员会科学部署各相关课题，逐步形成《中国药典》的协调和转化思路，并在通则、指导原则和品种标准上 取得了实质性的进展和成果。随着国家药典委员会各 项课题的有效推进，以及研究成果不断在新版药典的 呈现，对ICH Q3C在《中国药典》的全面转化实施以及 加速我国药品监管与国际接轨具有重要意义。

 

来源：文亮频道

关键词： 药典标准 残留溶剂控制