介绍

 

ISO 10993 系列标准包含二十余项个别标准，其内容涵盖多项生物评估指标的执行方式、样品制备方法，以及特定材料的试验方式等。其中，“ISO 10993-1 医疗器械生物学评价-第 1 部分：风险管理过程中的评估与测试”阐明生物相容性评估的基本原则并协助规划评估架构，是该系列标准的核心。

 

由于 ISO 10993-1:2018 新版标准之内容大幅更新，FDA于 2020 年 10 月公布新版生物相容性评估指南草案，又于 2023 年 9 月发布最终指南，取代了1995 的 G95-1 蓝皮书备忘录。

 

FDA新版生物相容性评价指南，在原则上虽同样参采 ISO 10993-1 标准，以风险管理流程进行生物评估，但对于风险管理流程的实施，以至于医疗器械其物理与化学性质评估的必要性、生物评估指标与生物相容性测试要点等，FDA并非全盘接受 ISO 10993-1:2018 标准内容，本文即试图择要解析其对于纳入风险管理流程的医疗器械生物相容性评价的思维与考量。

 

基于风险管理的生物相容性评价

 

FDA于新版生物相容性评价指南中，同样采纳 ISO 10993-1 所述医疗器械(或其材质成分)，应依风险管理流程架构进行生物性评估。此一风险管理流程应始于医疗器械评估，举凡医疗器械所含材质成分、制造流程及其临床使用情境(如预期作用部位、暴露频率与持续时间)等，皆须予以考量。其后，应就生物相容性观点，进一步鉴别可能导致生物相容性反应变化的潜在风险，包含化学毒性、医疗器械物理特性所致的不可接受生物反应，以及可能改变医疗器械物化特性之制造和加工等。一旦鉴别出风险，应评估攸关这些风险之既有信息，借以确认是否仍有知识鸿沟(Knowledge gaps)存在，进而制定透过生物相容性测试或其它适宜评估方式，俾解决这些知识鸿沟之计划，此即为风险控制(Risk control)的精神。

 

一、医疗器械的风险评定(Risk assessment)

 

风险评定系为风险管理于初始阶段之重要过程，包括风险分析(Risk analysis)及风险评估(Risk evaluation)二项工作内容。其中风险分析过程包含系统性使用既有信息，以鉴别潜在之危害事件，并进行风险估算(Risk estimation) —— 亦即估算伤害(Harm)之发生机率与其严重度(severity)；而风险评估则是进一步比较风险估算结果与可接受风险之判定标准，以判定风险之可接受性，借以确认须缓解之风险。

 

FDA强调，针对医疗器械所为之风险评定过程，须以最终成品样态做为评定标的。换言之，风险评定非仅评估医疗器械所含材质成分，举凡材料之处理过程、医疗器械之制造流程与灭菌方式，以及制程中使用加工助剂之残留等诸多因素，皆应纳入考量。

 

除此之外，风险评定过程尚须考量医疗器械之预期临床用途，亦即包含其作用部位、暴露时间和预期使用族群等。举例而言，就预期寿命有限之预期使用族群(如年长患者或预后平均余命有限患者)，对于永久植入性医疗器械相关风险之容忍度容，或高于对其他健康族群使用相同医疗器械风险之容忍度。又如潜在之暴露持续时间则应考量医疗器械中，何种材质成分会与人体组织直接或间接接触，以及其暴露模式究属单次性暴露，抑或是可能产生累积效应之长时间，持续暴露及长期间歇性暴露(Intermittent exposure)。

 

二、潜在生物相容性风险的鉴别

 

如前所述，风险分析诚属识别特定危害并评估其重要性之过程。直观而言，生物学评估的本质，系意欲了解人体对医疗器械之整体暴露情况，故对于与患者接触部分可能含有潜在有毒化学物质之医疗器械，其安全性评估即应纳入所含材质成分、预期添加剂、制程污染物、残留物和可浸出物质(Leachable substances)之潜在毒性与化学风险——即毒理学关注程度(level of toxicological concern)。是以，对医疗器械最终成品进行化学分析可以提供丰富信息。例如，在某些情况下，化学分析可用以佐证生物相容性萃取液中之可萃出物(Extractables)和可浸出物没有变化，进而支持毋须针对该类型萃取液进行额外的生物相容性测试。化学分析尚可用于评估由医疗器械中，洗脱(Elute)所得化学物质之毒理学风险；例如，使用彻底萃取(Exhaustive extraction)技术进行化学分析，便适用于如潜在致癌物等长期毒性相关评估指标(Endpoint)。此外，萃取技术亦可用于鉴别如原位聚合材料(In situ polymerizing materials)，或可降解材质之中间和最终产物。

 

即令如此，化学分析通常仍不足以鉴别医疗器械最终成品之所有风险。FDA即点出医疗器械之物理特性，亦属评估生物相容性风险另一个重要且易为忽视的考量因素，举凡医疗器械之表面性质(如粗糙表面与抛光表面)、几何形状、机械力/热/电磁等不同作用力对周围组织之影响，甚或是微粒子的存在与否等，皆属可能导致不良组织反应之物理特性。此外，制程与加工参数之改变，亦会对医疗器械之生物相容性产生重大影响，于进行风险评定之际，亦应将此项因素纳入考量。

 

三、以现有信息鉴别并缓减风险

 

为减少不必要之测试，并落实实验动物取代(Replacement)、减量(Reduction)、精致化(Refinement)之 3R 原则，FDA鼓励医疗器械制造业者，于进行生物性风险评估时，可考量所有可用之相关信息。

 

(一) 文献和其它公开信息

 

制造业者应审阅所有可用之毒性相关文献和其它公开信息，借以确认用于制造医疗器械之材质成分的毒性风险；倘未有充足资料以评估特定化合物之安全性，亦可将毒理学关注阈值(Threshold of Toxicological Concern, TTC) [8]相关概念，应用于部分生物相容性之评估指标。现有文献和其它公开信息，虽有助于制造业者确认与其医疗器械相关之特定风险及可能缓解措施，然值得提醒注意的是，制造业者于使用文献和其它公开信息，为其风险评估提供信息之际，应就信息与特定医疗器械或评估指标之相关程度，审慎评估其适用性。举例言之，做为食品添加剂时被 FDA认定为「一般公认安全(Generally Recognized as Safe, GRAS)」之材质成分，其对于医疗器械风险评估之参考价值或恐存在不确定性，盖因将其于食品中之使用，推论至与医疗器械相关之组织接触样态，可能并不适用。

 

(二) 临床经验

 

FDA建议于医疗器械之整体利益-风险分析时，应纳入临床使用经验；盖因可藉由既有与医疗器械相关之可用临床信息，得知须进行更多测试与否。举例来说，倘若医疗器械预期使用族群之预期寿命，较为有限(如年长患者或预后平均余命有限患者)，则可能毋须进行长期生物相容性评价指标相关测试，如遗传毒性、慢性毒性或致癌性等。

 

在部分情况下，特定医疗器械之过往临床经验，例如来自临床试验或其他国家上市后使用经验，或有助于厘清特定风险。然须注意的是，造成临床症状之原因有时会难以识别，可能与疾病状态相关，抑或可能与医疗器械之生物相容性或使用情形等其他因素相关。例如，植入支架部位发生之血管阻塞(Occlusion)现象，可能源自周围组织对支架材料之毒性反应，抑或与植入过程中支架之损伤(如由于操作者使用错误或递送装置失效)有关。因此，临床研究其敏感性或恐不足以鉴别生物相容性相关问题，俾令临床资料可能未必然为生物相容性评价提供可用信息。

 

(三) 动物试验经验

 

使用最终成品样态医疗器械进行之体内动物试验数据，或可替代某些生物相容性测试，例如在体内动物试验设计中已涵盖植入、体内血栓形成以及急性、亚慢性与慢性毒性等评估指标，且考量并应用 ISO 10993 系列标准相关测试方法之科学原则和建议，则毋须另行针对个别项目进行生物相容性评价。惟若透过动物试验数据，如组织等、剖检(necropsy)，发现不良生物反应，则须进行额外生物相容性测试，借以确认导致不良结果之原因并确定是否须额外风险缓解措施。

 

(四) 采认标准(Consensus standards)

 

针对特定医疗器械类型或材料之采认标准，可能有助于风险评估。理想情况下，此类标准应具体描述与特定医疗器械类型或材料风险相关之有用信息，例如叙明关于力学与化学性质通过与否之允收规格。

 

(五) 先前审查经验

 

FDA认可先前经其审查之医疗器械相关经验，例如前代产品或比对产品(Predicate devices)等，皆可做为风险评估之一部分，制造业者应于风险评估中，具体说明如何利用 FDA先前审查医疗器械之相关经验，以识别潜在风险和/或减轻已识别之风险。然则，考量对于其它制造业者其医疗器械制造流程及加工处理之未知性，FDA强调若制造业者系利用自家医疗器械之受审经验，其所提供之信息将具更明确证据力。

 

生物相容性测试的相关考量

 

迥异于前版 ISO 10993-1 :2009 标准依据医疗器械风险不同迳行指定应执行之生物评估测试项目(Biological evaluation tests)，新版 ISO 10993-1 :2018 则是给予建议之生物评估指标。所谓生物评估指标，尚包含既有可用资料之审阅、抑或借助一系列的材质、物理、化学特性评估等，以叙明无须额外测试数据之理由；换言之，新版标准不再将实际测试，视为评估医疗器械生物相容性风险之唯一方法。当风险评估显示有必要进行生物相容性实际测试之际，FDA亦于其生物相容性评价指引中，提出测试样品之制备实属执行生物相容性测试的关键变量。

 

相关考量因素包括：测试样品当以最终产品样态(如已完成灭菌及包装者)做为最优先考量，若以具代表性样品替代进行测试时，两者间之可对比性即至关重要；对于含有特定材质或具特定型态之医疗器械，如原位(in situ)聚合或可吸收材料、含次微米或纳米组成成分以及单一测试样品中，包含多个组件或材料者，皆应考量测试样品制备之妥适性。除此之外，FDA更针对个别生物相容性试验阐明其管理之考量与建议。兹分述如下：

 

一、细胞毒性试验

 

对于细胞毒性试验，FDA建议，应使用足以萃取待测物中极性与非极性成分之溶剂，如添加 5 ~ 10%血清之哺乳动物细胞培养基，并于 37°C 条件下萃取 24 至 72 小时。然若医疗器械中含有未与已核准上市产品，具相同接触类型和持续时间之新材质，则建议试验方式应兼采直接接触(Direct contact)和洗脱方法。而根据材料其性质和功能之独特性(如涂层或表面形貌修饰)，如未有植入试验相关资料可参考，恐须进行非常规直接接触试验，亦即于材料表面上培养细胞。

 

对于本身即具细胞毒性之材质而言，则须使用系列稀释度之测试溶液进行额外测试，以确认不具细胞毒性之浓度条件；此等信息可并同临床剂量及其它如持续接触时间和临床需求等风险缓解因素，予以评估。另对于部分特定医疗器械，例如牙科酸蚀剂、含有已知细胞抑制剂(Cytostatic/cytotoxic agent)或未固化聚合物树脂者，恐须进行额外的细胞毒性比较试验，以佐证新医疗器械于相同接触类型和持续时间之条件下，其细胞毒性未逾已核准上市之比对产品。

 

二、致敏性试验

 

FDA接受可采用天竺鼠极大化试验(Guinea pig maximization test)及小鼠局部淋巴结分析(Local lymph node assay, LLNA)两种方法进行致敏性试验。其中，天竺鼠极大化试验，建议使用健康成年雄性和/或雌性动物；惟因怀孕会降低雌性动物检测致敏反应之能力，故若使用雌性动物，则应使用未曾生育且未怀孕动物并于测试报告叙明。

 

此外，FDA强调应定期以相同来源及品种动物进行阳性对照测试(至少每六个月一次)，且应包括至少五只试验动物，以佐证试验系统之可重复性和灵敏度。

 

至于是否接受基于使用医疗器械萃取物/残留物 LLNA 测试之致敏性评估，US FDA言明须视情况而定。举例而言，FDA认定 LLNA 测试可用于金属材质成分(镍和含镍金属除外)，以及水溶液中的医疗器械材质成分，除非此等材质具有独特的物理化学特性(如奈米材料)，盖因其恐干扰 LLNA 检测致敏材质之能力。反之，对于尚未使用于已核准上市医疗器械中之材质，抑或使用于接触深层组织或受伤表面的医疗器械然无法穿透皮肤之材料，FDA皆建议透过采用皮内注射诱导之 GPMT 测试，进行致敏性评估。

 

值得注意的是，FDA建议使用经完全验证之标准化方法进行 LLNA 测试；而目前唯一为其认可之验证方法，即系依据 ASTM F-2148 标准之放射性 LLNA 测试。如欲使用非放射性 LLNA 方法，如 LLNA: 2- 溴脱氧尿苷 - 酵素免疫分析法 (2-Bromodeoxyuridine-Enzyme Linked Immunosorbent Assay, BrdU-ELISA)测试，或LLNA: Daicel 腺苷三磷酸(Daicel Adenosine Triphosphate, DA)测试，则须透过刺激指数(Stimulation index, SI)，做为评估医疗器械其材质是否为潜在皮肤致敏物之判定标准(Decision criterion)，以确认该测试方法之准确性和可靠性。

 

三、血液兼容性试验

 

对于直接接触循环血液之医疗器械，无论其接触时间长短，皆建议进行溶血、补体活化和血栓形成测试，除非于风险评估过程中已确认无虞；而对于仅间接接触循环血液之医疗器械，无论接触时间长短，建议仅须考量溶血测试。然而，对于先前未使用于已核准上市心血管相关医疗器械之新材质，抑或旨在释放化学物质至循环血液中之医疗器械，即使仅与血液间接接触，亦可能须进行体外血栓形成评估，如可萃取物和浸出物对血小板和凝血系统之影响。

 

如若经风险评估后，认为毋须进行血液兼容性测试，则应提供支持豁免此些特定测试之评估摘要。举例而言，为支持豁免血栓形成测试，即应将该医疗器械所使用材质之配方与加工过程，以及医疗器械之几何形状(如形状、尺寸、表面粗糙度、表面缺陷等)，与具相似血液接触时间且具可接受使用历史之已核准上市医疗器械予以比较。

 

四、热原性试验

 

热原性评估旨在保护患者，免受发热反应之风险。基于风险考量，FDA认为植入性医疗器械和与心血管系统、淋巴系统或脑脊液直接或间接接触之无菌医疗器械，无论接触时间长短，应符合热原限量规范；另外，意欲标示「无热原」之医疗器械者，亦应符合热原限量规范。要注意的是，于评估医疗器械之热原性风险时，应同时将材质致热原(Material-mediated pyrogens)及细菌内毒素等二类致热原，皆纳入考量。

 

五、植入试验

 

相较于传统皮下、肌肉或骨组织之毒理学植入试验，对于部分具较高安全性风险之植入性医疗器械而言，模拟临床条件下之临床相关植入试验更为合适，盖因其对于确认植入物，在预期解剖环境中之全身和局部组织反应至关重要。即令如此，肌肉或皮下植入研究，仍有助于做为评估局部毒性之筛选测试。举例而言，由于肌肉植入物往往会在植入物周围形成纤维囊(Fibrous capsule)，亦即待测物中随时间释放之任何材质，皆恐为包覆于纤维囊内，进而导致于其他部位植入试验中，未曾观察到之过度反应(Exaggerated response)；此外，肌肉植入试验通常有助于解释临床相关植入试验之数据。因此，对于医疗器械中使用新材质/化学物质，抑或临床相关植入试验结果引致起毒性疑虑时，即令进行临床相关植入试验，亦应考虑将肌肉植入试验做为补充测试。

 

对于医疗器械中含有可降解材质之植入试验，建议测试时，应评估降解过程中之组织反应，亦即包含最小降解或未降解时之状况、逐步降解之模式及当材料降解和组织反应皆达稳定状态时；而降解过程评估时间点之选择，则可基于体外降解试验结果予以制定。

 

六、基因毒性试验

 

倘医疗器械萃取液之化学特性及文献参考等资料，显示所有材质皆无基因毒性之虞，则或可毋须进行基因毒性试验。反之，若医疗器械所含材质其基因毒性特性尚未充分确立时，FDA会要求制造业者进行基因毒性试验。一般而言，与血液、骨骼、黏膜或其他组织长期接触(超过 24 小时，未满 30 天)或持续接触(超过 30 天)之医疗器械，或尚未使用于已核准上市医疗器械中之新材质(无论接触时间长短)，皆应提供基因毒性相关信息。此外，对于用于体外血液接触回路(extracorporeal blood-contacting circuits)之医疗器械而言，因其具较大表面积致令化学物质渗出之潜在风险增加，且任何渗出物皆存有进入全身循环之风险，故即使接触时间少于 24 小时，亦建议进行基因毒性评估。

 

对于已知含有基因毒性材质之医疗器械，基因毒性试验或恐无法提供有用信息，概因即便呈现阳性结果，也将被认为是由已知基因毒性物质所引起，而来自其它来源的第二种基因毒性物质可能会被忽略；而阴性结果则应解释为对其它器材成分或交互作用所得产物呈现阴性反应，然此未能排除已知基因毒性物质之风险。因此，尚须进行化学特性分析始能确认基因毒性物质由医疗器械中之释出量。且对于已知基因毒性物质而言，其整体效益-风险判定将取决于医疗器械之预期用途(含适应症)和人体暴露情况。由于单一试验并无法检测所有基因毒性物质，FDA建议除应进行细菌基因突变试验(Bacterial gene mutation assay)及体外哺乳动物基因毒性试验(In vitro mammalian genotoxicity assay)，例如小鼠淋巴瘤基因突变试验(Mouse lymphoma gene mutation assay)、体外染色体畸变试验(In vitro chromosomal aberration assay)或体外微核试验(In vitro micronucleus assay)等，进行两种体外试验之外，可选择性进行第三种体内试验：如骨髓微核试验(Bone marrow micronucleus assay)、骨髓染色体畸变试验(Bone marrow chromosomal aberration assay)或外围血液微核试验(Peripheral blood micronucleus assay)。

 

值得注意的是，由于不同基因毒性试验能够检测出不同类型之基因毒性，因此当任何单一试验出现阳性结果时，皆应视为该医疗器械具基因毒性；而只要任一体外基因毒性试验中，出现模稜两可结果(Equivocal result)时，即应重复进行同一试验，俾确认究属阳性或阴性结果。如若基因毒性试验呈现阳性结果，建议应进一步分析并鉴别基因毒性之物质及其来源，并将此信息应用于使用毒理学风险评估，以协助评估医疗器械之整体利益与风险。

 

七、致癌性试验

 

FDA建议与人体组织长期接触(亦即暴露时间超过 30 天)之医疗器械，包括与受伤体表接触、体外联通及植入式等接触类型，应评估其潜在致癌性，通常可透过风险评估进行之。而对于尚未使用于已核准上市医疗器械中之新材质(无论其接触时间长短)，在缺乏透过实验获得致癌性信息之情况下，或恐须对此些材质进行结构-活性相关性(Structure activity relationship, SAR)模型分析，俾便更有效理解此些材料之潜在致癌性。

 

然而，考量部分致癌物非必然为基因毒性物质，且致癌过程(Carcinogenesis)系属多因素，故致癌性评估不应仅依赖基因毒性信息。简言之，如欲评估医疗器械最终成品之致癌风险，除基因毒性信息外，尚应考量所有可能接触组织之完整化学配方和制程残留物的相关信息、使用具适当灵敏度分析化学方法定量可萃取物和浸出物之总量，以及评估在最劣情况下，各化学物质于个别患者之暴露量等诸多面向因素。如若于医疗器械中发现潜在致癌物之存在，如国际癌症研究机构(International agency for research on cancer, IARC)专论中所述化学物质，即应提供癌症风险评估，透过文献证据佐证医疗器械中，其潜在致癌物含量未足构成不可接受之致癌风险。倘因信息不足以提供充分评估或经评估显示可能存在致癌风险，而须进一步执行致癌性试验时，建议使用基因转殖动物(Transgenic animal)模型——如：RasH2 小鼠，并确认基因转殖状态之稳定性；抑或使用其它已获得验证之试验模型。

 

八、生殖和发育毒性试验

 

生殖和发育毒性评估，旨在确认医疗器械及其所含材质成分和/或萃取物对生殖功能、胚胎发育(致畸性)，及产前和产后早期发育之潜在影响。倘透过生物相容性评价发现已知或潜在之生殖或发育毒性风险——如化学渗出物恐接触生殖器官之新植入性材质(无论其接触类型或持续时间)，抑或与生殖器官接触之医疗器械材料或组件等，且文献并未有解决此一风险之充分生殖和发育毒性信息，则须辅以试验和/或标签说明等风险缓解措施。此外，若医疗器械其所含材质恐于体内系统性分布(如可吸收医疗器械或其他含可吸收材质之医疗器械)，且未有生殖和发育毒性文献可供参考者，亦应考虑利用生殖年龄之动物模型进行生殖和发育毒性试验。

 

九、降解评估

 

若医疗器械为可降解/可吸收者，即应透过适当动物模型进行体内降解评估；一如ISO 10993-1 标准所述，除描述并记录影响降解速率和程度之参数外，尚应根据生理相关数据，详述可降解医疗器械之降解速率及其生物学反应。倘于体内降解试验中观察到不良生物反应，建议应进行额外体外评估，以确认毒性来源，如：关注化学物质(Chemicals of concern)之可能性。

 

化学评估

 

ISO 10993-1 :2018 最新版标准于生物评估指标中新增「物理/化学性质信息」栏位，强调无论医疗器械与人体接触方式为何、接触时间长短，皆须将该项指标列为首要完成事项。此一重大变革旨在呼应基于风险管理流程之核心概念下，充分了解医疗器械其所用材质成分之基本物理及化学特性，实属「风险分析(Risk analysis)」阶段用以鉴别与安全相关特征之重要信息。

 

FDA虽在其生物相容性评价指引中，并未要求所有医疗器械之生物相容性评价皆须检附该项资料，然并非否定医疗器械其物理及化学性质对于生物学评估之重要性。所谓生物学评估，即系依据医疗器械与人体组织之接触特性及暴露时间，以评估其安全性，其本质在于确认，医疗器械于使用者之整体暴露情况，包括该医疗器械中所包含之所有化学物质。对于与使用者接触部分，可能含有潜在有毒化学物质之医疗器械，其安全性评估即应包含化学风险，即毒理学关注程度(Level of toxicological concern)，以及暴露之类型和持续时间。换言之，FDA建议于下述 6种情形下，须额外检附医疗器械之化学信息。

 

若医疗器械含有尚未在美国核准使用于医疗器械之新材质，即应检附包含文献资料、额外生物相容性测试或相关化学物质之毒理学测试等毒理资料，俾便提供新材质之完整毒理评估。而为了更全面评估新材质可能引起之独特毒理学问题，FDA强调其毒理评估可能不限于 ISO 10993-1 标准中针对特定接触类型和持续时间所建议之评估指标。

 

若使用新化学物质以修饰材料配方或医疗器械制程，如界面活性剂、抗氧化剂或塑化剂等，则应依 ISO 10993-1 标准中，针对特定接触类型和持续时间所建议之评估指标，检附该化学物质其纯度与不纯物资讯、文献数据或额外之毒性测试。

 

对于含有已知具毒性化学物质之医疗器械，例如含有药物或生物制剂之复合性产品，恐无法透过对最终成品形态医疗器械执行传统生物相容性测试，以缓解其毒理风险，则须藉由化学特性资料和来自文献的毒理学信息，支持其风险评估。

 

对于含有会随时间产生变化材质之医疗器械，例如复合性产品、原位(in situ)吸收或降解材料等，若单纯仅就其出厂状态所得之生物相容性信息，恐未能充分反应医疗器械于人体植入期间之完整毒理风险，故同样须藉由化学特性资料和来自文献的毒理学信息，以支持风险评估。

 

若医疗器械于生物相容性研究中，出现非预期结果，则须借助化学特性资料和来自文献的毒理学信息厘清毒性原因，并确认是否须额外缓解措施，以降低风险。

 

对于尚未能充分了解医疗器械之配方添加剂、制造方法与条件，对产品最终成品形态之生物相容性的影响程度时，即便其使用材质成分具长久之安全使用历史，仍应透过额外的化学特性资料和来自文献的毒理学信息，以支持风险评估。

 

在必须额外提供医疗器械或其组件之化学信息，以确认其生物性风险的情况下，FDA建议应包含以下描述性信息：

 

化学物质之通用名称、化学名称、CAS (Chemical Abstract Services)号码、商品名称。

 

化学物质之组成、分子式和分子式重量、结构信息以及制造与纯度信息。

 

医疗器械其配方(Formulation)中，各化学物质之重量比例和总量，如若无法取得相关信息，亦可接受以最劣条件(Worst-case)进行风险评估。

 

该医疗器械可能与人体组织直接或间接接触之化学物质，先前已使用于在美国核准上市产品之识别信息(如医疗器械名称、制造业者及申请者等)，以及两产品组成成分与其含量之比对资料。然若无法获取医疗器械组成化学物质其鉴别，及含量等相关信息，产品经极性、半极性及非极性溶剂萃取后之化学特性资料，亦足以支持医疗器械之生物相容性评价；惟萃取溶剂之选择，须取决于医疗器械所含材质并具充分合理性，且萃取条件(即溶剂、温度和持续时间)，不应损及医疗器械之完整性。

 

与患者直接或间接接触之各化学物质(包含任何相关不纯物)的暴露评估，且于估算暴露量时，亦应考量重复暴露之可能性。此谓暴露量包含自医疗器械表面或本体迁移出(migrate)之化学物质，若须进行测试以评估化学物质，是否自医疗器械释出，则可以利用前述化学特性测试方法进行洗脱测试。

 

若由上述五点，即足以证明该医疗器械无毒性疑虑，则毋须另行提供额外信息。反之，倘上述信息显示患者，对于医疗器械所含化学物质恐有暴露之虞，则应提供以下毒理资料：

 

利用文献所得毒性信息，以及制造业者已知毒性效应(Toxic effects)之任何可用未发表资料，对各化学物质进行安全评估。当无法提供所有化学成分之完整毒理说明，且未能提供足够资料解释毋须进行额外测试之科学依据，例如可萃取物和/或可浸出物数据显示，其暴露量低于可耐受摄入量(Tolerable intake, TI)或毒理学关注阈值(TTC)，则须进行完整之毒理测试。

 

如若现有毒性资料表明，即使所有化学物质皆释出，其暴露量亦不存在毒性疑虑，即毋须提供额外信息；反之，若仍存有毒性疑虑，则应有更深入之信息以确认化学物质释放量及其于体内的流向。具体而言，FDA建议于此情况下，应补充提供以下资料：

 

佐证患者于 30 天内可能之化学物质暴露量相关资料，或合理预期之最差暴露情况加上安全范围(Safety margin)。

 

藉由可与临床使用状况相对应之动物模型，进行化学物质由医疗器械释出后之流向评估，以确认其消弭时间(Timing of elimination)；并进行药物动力学分析，例如吸收、分布、代谢和排出(Absorption, distribution, metabolism, and excretion；ADME)。

 

来源：倍力法规咨询

关键词： 生物相容性