抗肿瘤药物首次人体（First-in-human, FIH）临床试验通常入组的是对标准治疗耐药和/或难治的癌症患者，且往往是末线的患者。对于这类患者，生存期已经很短，选择合适的起始剂量，不仅是为了确保患者安全，也是兼顾治疗的有效性。如果起始剂量过低，可能导致剂量递增过程漫长，使过多患者暴露于无效剂量。起始剂量计算，除了临床前终点的选择如HNSTD（Highest Non-Severely Toxic Dose）、NOAEL（No-Observed Adverse Effect Level）之外，人体等效剂量（Human Equivalent Dose, HED）计算方法也比较重要。

 

ICH S9指南指出，对于大多数全身给药的小分子药物来说，动物剂量与人体等效剂量的种属间换算通常应基于人体表面积标准化方法。对于小分子和生物药物，根据体重、AUC或其它暴露参数来进行种属间换算也是可行的。对于具有免疫激动剂特性的生物药物，起始剂量的选择应考虑采用最低预期生物效应水平（MABEL）。

 

ICH S9指南还指出，对于多数小分子，常用方法是将啮齿类动物的STD 10（10%的动物出现严重毒性反应剂量）的1/10作为起始剂量。如果非啮齿类动物是最合适种属，则认为HNSTD（最高非严重毒性剂量）的1/6是合适的起始剂量。HNSTD定义为不会致死、导致危及生命的毒性或不可逆结果的最高剂量水平。当然，HNSTD算法不仅适用于小分子，在考虑了生物药物（包括 ADC）在动物和人体内结合亲和力以及药理学性质差异后，HNSTD可能适合用于确定生物药物的起始剂量（例如，当药物不是免疫激动剂时）。

 

先聊几句免疫激活药物，对于这类产品，来自动物毒理研究的结果可能无法完全捕捉到临床上免疫相关不良事件，从而低估人体中的毒性。尤其是动物与人体之间在受体表达模式和/或结合亲和力的差异，以及可能的补体介导细胞毒性（CDC）或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）等效应功能差异，导致在人体中出现非预期的严重的安全性问题。因此，对于具有激动特性的生物制剂，起始剂量通常基于MABEL计算。体外研究数据（例如靶点结合亲和力、体外细胞毒性或细胞因子释放试验）和体内研究数据（例如使用临床前相关模型的肿瘤生长抑制研究）用于确定MABEL。需要强调的是，MABEL的确定没有通用方法，例如，对于免疫激活抗体（如PD-1/PD-L1抑制剂），20%-80%受体占有率（Receptor Occupancy, RO）相对应的起始剂量即可接受。然而，受体占有率方法并不适用于激活T细胞的CD3双特异性抗体。对于这类产品，采用最敏感体外活性试验中最大效应的50%浓度相对应的剂量作为FIH起始剂量是可以接受的。

 

言归正传，还是回到HNSTD或NOAEL等来自动物的毒理终点如何转换为HED。

 

2005年，美国FDA颁布的《Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers》中提到基于体表面积（BSA）的剂量换算公式。其中EXP为异速缩放因子，FDA建议这一数值为0.67。比如，非人灵长类通常是生物药物非临床安全性评价的常用相关动物种属，按照重2kg，人体体重60kg计算，代入上述公式可以得出人体剂量是猴的0.32倍。

 

 

对于小分子药物，0.67的缩放因子或许还算是合适的，但对于生物制品，0.67则太过保守，0.8到0.9的缩放因子似乎更为合理。许多文献指出，0.79到0.96的指数范围更适合用于生物制品。较高的缩放因子与FDA指南一致，按照FDA指导原则，对于静脉给药的分子量超过100KDa的生物药物，可以不采用BSA进行HED计算，可以直接基于体重换算。简言之，对于这类产品，猴HNSTD如果是1mg/kg，对应的人体HED也是1mg/kg，即EXP是1。这种做法对于那些主要通过蛋白酶降解来清除的生物制品是合理的，而不是像小分子药物那样通过氧化代谢、肾脏清除和/或膜转运蛋白来清除。

 

补充一点，在某些情况下，很多企业仍然会使用0.67作为缩放因子推导HED，甚至视为一种默认做法，涉及到首次患者用药，选择稍微保守的做法虽不一定科学，但也可以理解，尤其是对于通过非血管途径（例如皮下注射）给药的生物制品。

 

此外，HED的换算因子还应使用与毒性研究相关的猴体重进行计算，并考虑目标患者群体的平均体重，而不是简单地采用猴和人体的标准体重。比如猴采用2kg，人采用60kg。下图展示了异速缩放因子和猴体重对HED计算的影响。该图表明，使用更合适的缩放因子对生物制品的HED计算是一个主要的决定因素。

 

 

上图展示了异速缩放因子和猴体重对HED计算的影响。图中，异速缩放因子在x轴（分别为0.67、0.75、0.81和0.9），猴体重则用不同颜色表示。这些参数的影响以比值的形式在y轴上体现，即使用替代参数计算的HED与使用标准参数计算的HED的比值（标准参数为：缩放因子0.67，猴子体重2kg，患者体重60kg）。比值为2.5表示使用替代参数计算的HED比使用标准参数计算的HED高出150%。图中用箭头标出了使用标准参数进行模拟的结果，对应的比值为1。该模拟假设患者的体重为60kg，这也是FDA指南中使用的体重。需要注意的是，患者体重也会影响HED的计算，尽管其影响小于缩放因子和猴体重的影响。

 

FDA指南建议，药物剂量受局部毒性反应限制的其他给药途径（例如局部用药、鼻腔内、皮下、肌肉内给药），应以给药部位的浓度（例如mg/使用面积）或使用部位的药物总量（mg）来换算。然而，这种方法可能会导致HED过低，尤其是对于在毒理研究中未显示出注射部位反应或反应很小的生物制品。因此，对于这类生物制品，使用相关参数（例如缩放因子为0.81，猴体重为5kg）的BSA缩放方法，并结合吸收速率和生物利用度的情况，可能是计算HED起始剂量的合理方法。当然，对于某些给至解剖腔室但随后很少分布至腔室外的药物。例如鞘内、膀胱内、眼内或胸膜内给药。还是建议按照腔室体积和药物的浓度换算。

 

所以，抗肿瘤生物药的HED计算，与小分子药物还是有些区别的，生物药物特异性相对较好，大部分的毒理作用与药理作用放大相关，可以根据情况，适当提高EXP。对于分子量超过100KDa，且静脉途径给药的生物药物，甚至可以考虑EXP设为1。另外，不一定采用标准的动物和人体体重进行HED计算，最好考虑下非临床安评研究实际使用的动物体重和未来临床目标适应症预期的患者体重，基于实际情况进行种属间换算。局部给药则视情况，采用BSA缩放法或者按照腔室体积和药物浓度换算。最后提醒下，HED不等于临床起始剂量，还要考虑合理设置安全系数。

 

引自:

 

2021, Considerations on the Calculation of the Human Equivalent Dose from Toxicology Studies for Biologic Anticancer Agents

https://www.fda.gov/media/72309/download

ICH S9及ICH S9 Q&A

 

 

来源：药理毒理开发

关键词： 生物药物 人体等效剂量计算