[摘要] 药物共晶技术可在不改变药物分子结构和药理学活性的基础上，改善药物的理化性质(如熔点、稳定性、溶解度、吸湿性、可压性、渗透性和生物利用度等)。 药物共晶作为一种新的药物固态形式，因其在药物研究领域表现出独特优势而备受关注。 本文通过文献调研，简述药物共晶技术研究进展并提出药学 研究思考，以期为共晶药物研究提供参考。

 

药物共晶历史最早可追溯至 1844 年，Wohler 首 次发现苯醌和对苯二酚(1∶ 1)共晶物，后续长达 100 多年对于该共晶物的结晶形态一直存在争议，直到 1958 年其结构才得以明确。 随着对共晶概念及 作用机制的认知不断深入，从 20 世纪 80 年代末开 始，对共晶药物的研究逐渐兴起。 药物共晶技术可 在不改变药物分子结构和药理学活性的基础上，改 善药物的理化性质(如熔点、稳定性、溶解度、吸湿 性、可压性、渗透性和生物利用度等) 。 

 

药物共晶作为一种新的药物固态形式，因其在药物研究领域表现出独特优势而备受关注。 当前共识认为药物共 晶是在同一个晶格中，由 2 种或以上不同分子和 / 或 离子化合物[通常为活性药物成分和共晶形成物 (coformers)]以固定的化学计量比通过非离子键或 非共价键结合形成的晶体物质。 因此，药物共晶既不是常规的晶型、溶剂化物 / 水合物，也不是简单 的盐，而是通过分子间相互作用(如氢键、范德华 力、π⁃π 相互作用、卤素键) 而形成的多组分晶体。 

 

1.  共晶制备技术

 

药物共晶的制备技术主要可归纳为液体法和固 体法，近年来也有热熔挤出法、超临界流体法等新技 术用于药物共晶制备研究，主要方法如下。

 

1. 1  液体法 

 

液体法是共晶制备常用方法，主要包 括溶剂蒸发法、溶液结晶法、浆料转化法、喷雾干燥 法 / 冷冻干燥法等。

 

溶液蒸发法为共晶制备常用手段，将原料药和 共晶形成物溶解在单一溶剂或混合溶剂中，在合适 条件下将溶剂蒸发后得到单晶样品，该方法可得到 较大晶体，适用于单晶衍射样品的制备 。 Chow 等 采用溶剂蒸发法制备得到布洛芬⁃烟酰胺共晶， 较布洛芬具有更好的溶解度，并且可降低引湿性、提 高压片可压性。

 

溶液结晶法包括冷却溶剂法和反应溶剂法，其中冷却溶剂法利用不同温度下药物的饱和溶解度差异而析晶，将药物与共晶形成物溶解在溶剂中，然后通过降低溶液温度实现过饱和析出，从而得到共晶物。Holan等通过冷却溶剂法在乙醇溶液中得到阿戈美拉汀⁃柠檬酸共晶，考察了冷却速度和晶种量 对最终产品中晶体尺寸分布的影响。 反应溶剂法利 用三元相图操作区域中晶型的相对稳定性及其析晶动力学获得共晶。 Rodríguez⁃Hornedo 等以三元 相图为依据制备了卡马西平⁃糖精共晶体，探索了共 晶形成的可操作范围，并证明了过饱和溶解度和诱导时间的关系。

 

浆料转化法是一种有效的共晶筛选技术，该方 法将药物和 1 或 2 种共晶形成物溶解在少量溶剂中 形成混悬浆料，使药物和共晶形成物活性值都高于 共晶形成所需临界值，最大限度提升了共晶物形成 的可能性。 Zhang 等开发了浆料转化法共晶筛 选技术，并在 16 个药物共晶系统中进行了预测， 该筛选技术有利于提高研究人员对共晶药物的筛选效率。

 

喷雾干燥法 / 冷冻干燥法也可用于共晶制备，较 溶液结晶法可更快得到共晶物，减少低溶解组分相 分离和沉淀风险。 喷雾干燥法可将药物和共晶形成 物的溶液或混悬液通过喷雾干燥技术蒸发溶剂从而 制备共晶，该技术产出效率高，可进行规模放大且可连续生产。 Walsh 等使用喷雾干燥法制备磺胺 二甲基苯胺和 4⁃氨基水杨酸共晶体。 冷冻干燥法通过将冷冻状态下目标物从固相直接升华去除水分/溶 剂得到共晶物，该方法可供注射用无菌原料的生产， 但该方法易生成无定型或亚稳态晶体。 Eddleston 等通过冷冻干燥法制备茶碱⁃草酸共晶体。

 

1. 2  固体法 

 

固体法在共晶制备过程中不使用或 使用少量溶剂，主要包括干研磨法、液体辅助研磨等。

 

干研磨法系将目标分子和共晶形成物在干燥固 体状态下经手动(研钵和研杵)或机械(自动球磨 机)方式施加压力而制备共晶。 Hu 等通过在混 合研磨机中以固定频率及合适温度下，将固定计量 比的组分研磨 90 min，制备硫噻唑⁃羧酸共晶体。

 

液体辅助研磨是在研磨开始之前向干燥固体中 加入少量溶剂，溶剂在协助共晶形成方面具有催化 作用，液体辅助方法比干研磨法更容易形成共晶。 随着添加到研磨介质中的溶剂增加，共晶形成动力 学有增加的趋势。 Chadha 等采用液体辅助研磨 技术，筛选不同共晶形成物( 如吡啶甲酸、烟酰胺和 咖啡因)的橙皮素共晶体，显示制成共晶体后橙皮 素的生物利用度提高约 4 ~ 5 倍。

 

1. 3  其他方法 

 

随着科技发展，近年来热熔挤出 法、超临界流体法等新技术也应用于共晶制备研究。 热熔挤出技术中，在不使用溶剂的情况下，通 过加热改善药物和共晶形成物的接触面积，充分 混合形成共晶物，该方法不适用于热不稳定药物。 Dhumal 等通过对热熔挤出温度及挤出参数的研究，制备了布洛芬⁃烟酰胺共晶体，较液体法提高了

 

共晶转化率并缩短了生产时间。 超临界流体法是制备共晶的方法之一，用于制备高纯度共晶。 在这种生产过程中，超临界流体被 用作溶剂、反溶剂或共溶剂，最常见的是二氧化碳加 压、加热到临界点以上形成超临界相，从而使其具有 气体的扩散性和液体的溶剂化性质。 Müllers 等 使用超临界流体制备 IBC⁃NA(1∶ 1)共晶物，显示该 技术可保证组分间正确的计量比例，无须干燥和粉 碎等后处理，而且属于不使用有机溶剂的环保工艺。 

 

2.  共晶表征方法

 

共晶表征是共晶研究的重要环节，热分析法、X 射线衍射法、光谱学方法、固态核磁共振法、显微镜 法和其他物理技术被广泛用于单个化合物、盐、共晶 体等药物结晶形态的研究。 不同表征方法可以 反映药物的结构、化学成分和结晶状态等性质特征， 有时仅靠一种方法不能完全确定药物特性，需结合不同的互补技术手段综合判断。 常见共晶表征方法 如下。

 

2. 1  热分析法 

 

热分析方法广泛用于固体药物的 物理表征，按一定程序对样品加热，收集样品随温 度变化的信息从而确定样品特性。 最常用的热分 析方法是差示扫描量热法(differential scanning cal⁃ orimetry， DSC ) 和 热 重 分 析 法 ( thermal gravimetric analysis，TGA)。 DSC 方法可根据熔点、焓和热容等 变化用于表征共晶结晶度的变化，反映结晶纯度和 共晶混合物组成等。 吸热峰的形状、外观或强度变 化有助于预测药物和共晶形成物之间的相互作用类 型、稳定性等。 由于共晶的熔点不同于各组分各自 的熔点，当有新的吸收峰出现时可考虑是否为共晶峰。 TGA 在程序控温下获得样品质量与温度之 间关系，热重曲线反映了物质由于物理、化学性质 (如吸收、熔化、升华、蒸发、氧化、还原及降解等)引 起的质量变化。 该方法在共晶表征中可以量化 晶体熔化、升华或样品分解等过程，反映晶型纯度。 另外，热重曲线还可以确定晶体中是否含有结晶水 或溶剂。

 

2. 2 X 射线衍射法

 

X 射线衍射法可用于区分结晶和非结晶形式，识别晶体的不同固体形式，确定晶体结构，并可分析不同晶体形式之间的差异。 X 射线衍射法包括粉末 X 射线衍射(X⁃ray powder dif⁃fraction，XRPD) 和单晶 X 射线衍射(X⁃ray singlecrystal diffraction，XRSD)。 XRPD 可根据特征峰的位置与强度推测是否属于共晶态或新晶型产生，还可用于多晶态定性 / 定量分析，对比不同原料药批间差异或研究样品与目标样品的差异。 XRSD 法可以在原子水平上测定晶体分子的结构、原子排布及化学键信息，是如今鉴定药物共结晶形成与否的重要手段，但并不是所有共晶药物都可以培养出试 验用单晶 。

 

2. 3  光谱学方法 

 

光谱学技术经常用于固体药物 表征，可鉴定不同药物固体形式的结构和组成，确定 组分间结合状态，具有操作便捷、样品用量少且对其 不产生破坏的特点，主要包括傅立叶变换红外光谱 (Fourier⁃transform infrared，FT⁃IR)和拉曼光谱(Ra⁃ man spectroscopy，RS) 。 FT⁃IR 为样品由于吸收光的 能量引起分子中偶极矩改变的振动，被广泛用于药 物晶型的预测和评价，可一定程度上表征共晶的分 子结构和分子间相互作用方式，如当组分通过氢键 等化学键形成共晶后，其化学键吸收峰会发生相应偏移，据此判断是否形成共晶。 RS 为样品由于 单色光照射后产生光的综合散射效应，引起分子中 极化率改变的振动，可用于研究非极性基团和对称 性振动。 RS 与 FT⁃IR 相互补充，某些在 FT⁃IR 吸收 不明显的非极性基团在 RS 能很好地表现出来。 

 

2. 4  固态核磁共振法 

 

固态核磁共振法是研究有 机化合物结构的有力手段之一，该技术对分子内晶 体堆积效应及弱分子内非共价键非常敏感，在识别 化合物、确定分子结构和获得动力学参数方面具有 重要意义，该技术可用于晶态和非晶态药物样品定 性和定量分析。 根据核磁共振波谱图上共振峰 的位置、强度和精细结构可判断共晶中碳原子和 氢原子的化学环境，根据特征峰的位移可分析药 物和共晶形成物分子间作用力，判断是否形成共 晶。 另外，固态核磁共振法在检测共晶氢键形成的 具体位置、区分不同氢键的排列顺序、预测共晶纯度 等方面也具有较强参考价值，该方法为共晶结构确 证研究提供补充和佐证。

 

2. 5  显微镜法 

 

显微镜法主要用于检查固体样品 形状和大小以及识别样品中的固态形式。 当前，已 有不同类型的显微镜被用于表征药物晶体，本文主 要就扫描电镜(scanning electron microscopy，SEM)、 光学显微镜( optical microscopy，OM) 和偏光显微镜 ( polarized light microscopy，PLM) 进行论述。 其中通 过 SEM 方法显微镜获得的图像可对样品进行定量 和定性观察，如形态、尺寸、尺寸分布、晶体形状、粉 末均一性等，可区别于不同结晶技术得到样品的 晶型差异，识别药物晶型。 OM 方法可直接观察药 物晶体，如颗粒大小、形状等，还可通过原位摄像机 持续监测晶型形成过程。 PLM 方法可鉴别样品是 单折射性( 各向同性) 或双折射性( 各向异性) ，由于 晶体具有双折射性，可利用光通过样品时会产生偏 振光的原理，确定是否为结晶状态。

 

3.  共晶技术应用 

 

共晶技术可以改善药物理化特性、药动学特性，如溶解度 / 溶解速率、生物利用度、颗粒形态 / 大小、 可压性、熔点、物理形态、稳定性以及渗透性等， 常见应用如下。

 

3. 1  溶解度 / 溶出速率 

 

共晶技术在提高原料药的 溶解度/ 溶出速率方面具有潜在优势。 Kang 等 证明了非布司他经共晶技术得到非布司他⁃精氨酸 共晶体后溶解度由 7. 5 提升至 571 mg·L - 1 。 共晶不 仅能够提高药物的溶解度和溶出速率，还可用于降低药物溶解速度，调控药物发挥作用时间。 如 Goud 等 成功制备了用于治疗结膜炎和其他眼部疾病 的抗生素磺胺乙酰胺的共晶体，并发现与咖啡因共 晶后可降低磺胺乙酰胺的溶出速率，从而增加药物 在眼部停留时间，减慢药物消除速度从而达到缓释 效果。

 

3. 2  生物利用度 

 

生物利用度很大程度上受溶解 度 / 溶出速率影响，尤其对于生物药剂学分类系统II 和IV类药物，共晶技术可以通过改善药物溶解度进而 增加药物吸收，如 Stanton 等 通过将药物 AMG517 与羧酸共结晶而增加溶解度，进而增加生物利用度。 另外，聚合物和其他辅料可以作为结晶抑制剂，改善 共晶药物在溶解过程中的过饱和浓度，进而提高生 物利用度，Childs 等通过使用增溶剂(1% 维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯) 和沉淀抑制剂(2% 羟丙甲纤 维素)制备达那唑⁃香草醛共晶体，从而显著提高了 药物的生物利用度。

 

3. 3  渗透性 

 

生物膜的渗透性是决定药物吸收和 分布特征的关键因素。 药物分子与共晶形成物结合 为共晶之后可使相关化学实体的极性变化，从而影 响药物的渗透性。 有报道显示药物共晶在调节药物 渗透性方面的作用，如利尿药物氢氯噻嗪、抗肿瘤药 物 5⁃氟尿嘧啶共晶后的渗透性有所改善。

 

3. 4  稳定性 

 

原料药在环境湿度较高的情况下会 吸附空气中的水分，造成药物聚集、潮解甚至晶型转 变，药物共晶可作为一种降低药物引湿性的方法。 Trask 等用脂肪族二羧酸预先制备了一系列咖啡 因共晶体，并评估了在不同湿度条件下的稳定性，结 果显示咖啡因⁃草酸共晶可避免咖啡因分子直接与 水分子结合而引起晶型转变，使药物在高湿度条件 下保持稳定。 另外，光照暴露也可能导致药物发生 某些变化，进而影响产品疗效。 当前已有报道尝试 使用共晶技术解决原料药的光稳定性问题，Vangala 等研究证明药物共晶有助于避免呋喃妥因在紫 外线照射下发生化学降解。

 

3. 5  粉体学性质 

 

片剂由于其生产工艺成熟及患 者服用方便等因素作为最常见剂型之一，但在片剂 研发及生产时经常遇到物料流动性不佳和可压性差 等情况。 运用共结晶技术有望改善原料药的晶体堆 积和机械性能，Karki 等通过对乙酰氨基酚与草 酸、茶碱等进行共晶制备研究，得到的共晶药物具有 层状结构，有助于提高物料的流动性和可压性。

 

3. 6  气味掩盖 

 

口腔崩解片或速溶片使用时无须咀嚼或用水送服，提高了老年人及儿童等人群的服 药便利性。 易崩解药物常使用掩味剂改善患者服药 体验，目前添加糖类辅料为气味掩盖常用方式。 研 究显示药物共晶可掩盖制剂味道，如 Arafa 等通 过使用三氯蔗糖作为共晶形成物制备氢氯噻嗪共 晶，可用于掩盖药物味道，并同时增加了药物的溶解度。

 

4.  药物共晶研究考量 

 

药物共晶在提高药物溶解度、生物利用度、渗透性及稳定性等方面具有独特优势，近年来随着共晶 制备技术、表征技术及应用等方面研究进展，共晶技 术显示出良好的发展前景。

 

笔者对共晶药物浅谈以下几点思考:药物共晶 是一种新的药物固态形式，具有很多单组分不具有 的优势，可改善原料药理化性质、提升制剂成药性、 拓宽临床用药范围，具有研发价值。 除了已上市产 品，许多新共晶药物在临床试验中显示出了良好的 应用前景，有望进一步满足临床用药需求。 另外，还 可通过对已上市药物进行共晶药物设计筛选，可进一 步发挥老药新用的临床价值，延长其生命周期。

 

药物共晶自首次发现至今已有 100 多年历史， 近 30 年才得到较快发展，当前可检索到大量文献 / 专利等信息，包含共晶药物设计、筛选、制备、表征及 应用等多个维度，但实际上市共晶药物屈指可数，说 明共晶药物从发现到转化为上市产品仍存在一定技 术开发难度，如共晶原理及机制的复杂性、低于预期 的过饱和溶解度、共晶药物的安全性、高剂量药物制 剂困难性、多晶态及非常规的制剂特性、难以预测的 体内外相关性等。

 

在药物开发中，应选择合适的活性药物成分和 共晶形成物进行预测和筛选，建立稳健模型探索共 晶分子间相互作用，在共晶机制探究方面需进一步 深入;原料药研发及生产过程涉及工艺、设备、过程 控制、批量放大操作及结晶行为均可能影响到药物 共晶过程，需合理进行工艺选择，减少变量和不确定 性;结构确证及表征建议采用多种技术手段进行综 合解析。 制剂生产时需考虑共晶引起的药物理化性 质变化，并结合共晶特点选择合适的处方和生产工艺。 另外，还需重点关注共晶药物晶型、晶型纯度以 及晶型稳定性等研究。 共晶药物虽然可用于提高溶 解度或稳定性，但也会影响其体内药动学 / 生物利用度，也可在体外模型预测体内行为方面进行探索，为 后续药理研究及临床研究提供指导。

来源：国家药监局

关键词： 药物共晶技术