在医疗器械的研发与生产过程中，灭菌是确保产品安全性的核心环节。由于辐照灭菌具备高效率、无化学污染、能量消耗低、工艺参数易控制等优点，被越来越多的企业作为首选的灭菌方法。虽然辐照灭菌的工艺本身并不复杂，但是其灭菌研究要求并不低，尤其是辐照灭菌剂量选择的背后逻辑。本文结合法规标准与个人的灭菌实践，系统解析辐照灭菌的知识要点（附主要辐照工艺的剂量设定流程图）和常见的问题，期望能够给器械工程师带来一些启示。

 

1.辐照灭菌法规

 

辐照灭菌需要参考的核心标准以及指南主要包括:

 

GB182780.1-2015 医疗器械产品灭菌 辐射 第一部分 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求以及指南

 

GB18280.2-2015第二部分 建立灭菌剂量

 

GB18280.3-2015 第三部分 剂量测试指南

 

ISO11137.1-2025 Sterilization of healthcare products radiation part 1 requirements  development ,validation and routine control of a sterilizaiton process of medical device 

 

ISO11137.2-2013 Sterilization of healthcare products radiation part 2 establish sterilization dose 

 

ISO11137.3-2017 Guidance on dosimetric aspects of development ,validation and routine control

 

ISO11138-1 医疗器械灭菌 生物指示剂一般要求

 

AAMI TIR29-2019 Guidance for process control in radiation process

 

AAMI TIR33 Sterilization of healthcare products radiation substantiation of a selected sterilization dose-Method Vdmax

 

AAMI TIR40 sterilization of heathcare products-radiation-product adoption and alternative sample plans for verification dose experiments and sterilization dose audits 

 

2.辐照灭菌验证简介

 

辐照灭菌包括伽马射线灭菌、电子束灭菌以及X射线灭菌。伽马射线利用放射性同位素（如钴-60、铯-137）衰变释放的高能光子（γ射线），穿透力强。电子束（E-beam）通过加速器产生高能电子束，直接轰击目标物，穿透力较弱。X射线通过加速器产生高能电子装机金属靶（如钨）后转换生成，穿透力接近伽马射线。

 

辐照灭菌的主要工艺流程如下。应当先进行设备的IQ/OQ验证，然后进行特定产品的灭菌工艺验证。灭菌工艺验证包括剂量设定、剂量分布、剂量耐受实验。

 

 

3.辐照灭菌设备IQ/OQ

 

不同的辐照灭菌方式所采用的设备有所差异。按照标准要求，其安装确认(IQ)总体大致要求包括：传输系统测试（包括软件）、冷却系统确认、剂量测量系统验证和校准（包括软件）、加速器控制系统（软件确认）、辐照装置确认（例如电子能量、平均束流量）。

 

OQ主要确认辐射剂量分布是否符合要求，剂量和工艺参数的关系应当建立。比如伽马射线应当建立时间或者传送带速度和剂量之间的关系等。

 

4.辐照灭菌剂量设定

 

为了使得无菌保障水平达到10-6，辐射灭菌最关键的两个变量就是生物负载以及辐射剂量。因此灭菌工艺开发的第一步是确定适合产品的灭菌剂量。以下是两种较为常规的方法用于辐照剂量的设定。

 

1. 基于生物负载设定剂量

 

理论上使用越大的辐射剂量，微生物更容易被杀灭。但是很多材料是不耐受大的辐射剂量的，尤其是高分子材料。因此针对这种并不耐受高辐射剂量的材料来说，如果只有辐射灭菌这一种灭菌方法可选，那就需要降低辐射剂量。ISO11137.2给出了该剂量设定的常规步骤，如下流程图所示。简单来说，该方法就是先测定生物负载，根据生物负载平均水平选取10-2对应的辐射剂量对产品进行照射（标准ISO11137.2表格5和6查表），然后确定阳性情况是否符合要求（＜2个阳性）。若符合要求，则选取对应的10-6剂量作为设定最低剂量。

 

这种方法的的弊端在于剂量设定的检验量太大。需要选取100个样品对产品进行照射，然后测试无菌数量是否小于2个。如果我们的产品是高附加值材料，使用该方法的成本较大。

 

 

2. 增量剂量试验推算剂量

 

这个方法是用经过一系列增量剂量辐射的产品样本的无菌试验结果估计剂量。通过逐步增加辐照剂量（如2kGy递增），测定不同剂量下的存活菌数，绘制剂量-存活曲线。该方法比较复杂，一般很少使用。

 

3. Vdmax 15kgy和25kgy证实法

 

对于一些相对耐受辐射的材料来说，较为常见的是选择Vdmax 15kgy或者25kgy。该方法也是目前较为普遍的辐射灭菌方法。其验证过程和以上第一种方法流程较为类似，只不过最终在验证无菌性能时可以选取较少的样本量进行检测。

 

剂量设定前应当分析产品的灭菌包装、装载方式、装载密度。选取最worse-case产品当做过程挑战装置进行灭菌研究。

 

5.辐照灭菌剂量分布

 

完成剂量设定后，表明该剂量是能够使产品达到无菌保障水平的。但是由于辐照灭菌的特殊性，不同位置的剂量会存在差异。因此，应当研究灭菌剂量分布的情况，以确认最终能够接受的灭菌剂量。

 

例如某个产品10-6灭菌对应剂量为15kgy，通过剂量分布验证确认剂量分布系数或不均匀度，得到最小计量值为20kgy，最大值为25kgy，可选取21kgy作为日常灭菌过程应该控制的灭菌剂量。需要注意的是，我们是希望均匀度降到最低，最终的剂量尽可能小，这样才能尽量确保产品性能不受影响。当均匀度无法改变时，则需要考虑将产品的初始等控制到最低，选取方法1或者15kgy Vdmax进行验证。

 

剂量分布测试应当明确过程中的灭菌主要参数，例如电子束灭菌关注束下速度、扫描宽度、束流强度、是否翻面等。

 

6.辐照灭菌剂量耐受

 

产品是否能耐受的住辐射，灭菌后物理、化学性能能否满足要求，则需要进行剂量耐受试验。选取日常灭菌剂量上下范围进行剂量耐受挑战试验，例如日常剂量为25kgy，选取15kgy、18kgy、21kgy、25kgy，28kgy 5个点进行耐受测试研究。通常在供应商灭菌后，由甲方对产品性能进行测试并分析不同剂量下产品性能是否有明显变化。

量分布测试应当明确过程中的灭菌主要参数，例如电子束灭菌关注束下速度、扫描宽度、束流强度、是否翻面等。

 

7.辐照灭菌常见问题

 

验证报告不完整

 

应当提供灭菌全包的验证报告，包括IQ/OQ/PQ（剂量设定、剂量分布、剂量耐受）报告。

 

剂量审核未按要求时间间隔执行

 

辐照灭菌需要定期进行剂量审核，以证实产品持续能够满足无菌保障水平的要求。通常情况下间隔周期为1个月或3个月。很多公司完成灭菌确认后，往往忽视后续的剂量审核，因此应当对此足够重视。

 

缺少装载分析

 

当产品有很多型号规格时，如何有效分析最挑战的型号至关重要。例如厚度不同，辐照的穿透力显然不同。表面积不同，剂量分布也自然不同。在验证前，应当充分分析产品装载密度，选取最挑战样品进行验证。

 

初始污染菌的验证

 

对于辐照灭菌来说，初始污染菌是非常重要的控制参数。因此需要系统的验证初始污染菌，包括细菌的选择（5种细菌）、回收率的计算。

来源：器械工程师

关键词： 医疗器械辐照灭菌