国家药监局于2025年3月17日发布的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品附录（征求意见稿），对行业产生较大影响。尽管仍处于征求意见阶段，预计将在生效前落实到GMP检查中。

 

有关新版GMP-无菌药品附录，整理了以下问答供大家参考：

中国GMP无菌药品附录一的演变历史如何？

 

中国GMP无菌药品附录一借鉴了欧盟GMP附录一，现行版为2010年版，于2011年3月1日实施。欧盟GMP附录一经过了长达五年的修订过程，并在2023年8月25日开始实施，而中国的版本由上海药监局审评中心承担重要修订任务。

 

中国GMP无菌药品附录一适用范围是什么？

 

该附录主要适用于无菌原料药和制剂，包括有无菌检查项目的制剂和原料药；同时也涵盖了无菌辅料、无菌包材以及非无菌产品中的相关参照要求，包括控制降低微生物、控制微粒、控制热原、控制内毒素以及厂房设计级别划分、监测和确认验证人、员更衣等。

 

在无菌药品生产中，如何实现最大限度地降低微生物微粒、细菌毒素和人员的影响？

 

要实现这一目的，首先需要对厂房设施进行良好的设计、施工和验收验证，并尽可能采用现代化的屏障系统如隔离器、机器人等硬件设备。同时，建立现代化的监控系统，并确保相关人员具备足够的资质和经验。此外，无菌药品的质量依赖于设计和生产而非最后检验，因此要按照风险管理原则主动进行风险管理，采用ICH Q9(R1)修订版进行风险评估和控制。

 

CCS（污染控制策略）和共线评估有何区别？

 

理论上，CCS是一个大概念，包含共线评估。在无菌制药领域，CCS主要针对污染控制策略，特别是对微生物、热原、病毒等风险进行识别、评估和控制；而共线评估则更侧重于活性成分之间的药理毒理作用。在实际操作中，虽然两者有交叉，但建议可将它们分为两个独立的文件：一个叫风险评估，另一个是针对无菌药品特别重要的CCS。

 

对于已经通过欧美无菌检查的公司，如何整合其原有的污染控制策略与新的CCS？

 

这些公司只需整合已有的污染控制策略到新的CCS中，评估它们之间的相互影响，而不必完全替换原有的策略。时间上，建议CCS每两年更新一次，以保证其有效性。

 

CCS对于无菌制药企业的重要性及内容有哪些？

 

CCS对于无菌制药企业至关重要，它涵盖了无菌制药生产过程中的关键要素，且应定期更新。建议企业变更发生前，评估变更对已建立的CCS的影响，并修改公司的变更规程，确保每次变更后评估其对CCS的影响。

 

无菌制药行业的质量体系有何特征？

 

无菌制药行业的质量体系具有显著的特征，包括风险管理的主动应用、专业知识的掌握、对失败的调查分析、基于风险管理原则建立并维护CCS，以及高层的高度重视。此外，还需要关注产品的最终处理、储存和运输条件，确保产品质量，并由负责人收集和处理相关信息以做出正确决策。

 

在避免哪些情况时需要注意气流流型的验证文件需要长期保存，并且要纳入员工培训？关键压差监控方面具体要怎么做？

 

需要避免从低级别到高级别移动的情况，气流流型相关验证文件需长期保存，并且应当纳入员工培训体系，以确保技术熟练度。关键压差要持续监控，不同级别之间如A到B、B到C都需要安装压差装置，同时同级别内部如果有不同压差梯度也需装压差。

 

设计中应如何避免不易清洁物品进入洁净区？

 

设计中要特别注意将不易清洁的物品置于洁净区之外，尽量在洁净区外进行观察或监督生产。屏障设计上鼓励采用隔离器，其中O隔离器和C隔离器有不同的流型要求，需做评估后确定单向流或局部湍流。

 

何时应使用负压隔离器？

 

负压隔离器主要应用于生产高病毒或高污染产品的情况，普通产品一般无需使用。隔离器内部气压会从高到低依次降低，主要防止脏空气外泄。

 

隔离器背景级别的要求是什么？对于隔离器清洁和消毒操作有何新规定？

 

O隔离器背景至少为C级，C隔离器背景至少为D级。但隔离器可以放在B级环境中，此时可以开门操作；而C级或D级背景的隔离器，则不能开门，否则无菌操作将结束。隔离器的清洁和消毒操作必须自动化，过去允许的人工操作现在已不允许。清洁和消毒程序需预先设定，并确保手套完整性测试满足要求，特别是对于C级和D级背景的隔离器，其手套完整性测试更为严格。

 

隔离器的手套使用有何特别要求？

 

隔离器操作前后对手套完整性进行测试。同时，手套使用应遵循定期更换和每次暴露后的消毒原则。

 

消毒剂使用方面有何规定和争议？

 

消毒剂使用应尽量采用两种或更多种消毒剂，尽管有观点认为短时间内消毒剂产生耐药性的效率不高，但法规规定使用多种消毒剂也是合理的。消毒剂应为无菌的，可通过供应商检验报告或合格证验收，必要时需对供应商进行审计或检查其无菌性。

 

设备、公共系统及水系统方面有何重要要求？

 

设备和公共系统应保留工程资料以符合GMP要求，尤其是URS文件的重要性。对于不易清洁消毒的设备应置于控制区之外，并对清洁方法进行验证。在水系统中，循环系统一般不装过滤器以避免污染，验证时要考虑季节影响，流速要求为1.2米每秒，并需建立消毒、清洁周期及连续监测水样的制度。此外，纯蒸汽冷凝水也需符合注射用水标准，同时监测不凝性气体、干度值和过热值等项目。

 

在动物房进出时，人员需要进行怎样的消毒措施？

 

所有进入动物房并离开的人员，在离开时需进行大范围的消毒，同时尽量避免携带电脑、手机等物品进入。如果必须带入，电脑等设备应便于清洁和消毒，尤其是面板部分。

 

这次对工作服的要求有哪些具体改变？

 

这次工作服要求变得更具体，比如需要脱光并保留最低限度的个人尊严（男性尊严略少于女性）。工作人员需戴两层手套，第一层为灭菌过的无菌手套，第二层用于日常生产生活中的保护；还要佩戴无菌眼罩和口罩，并且不得使用一次性非无菌口罩。

 

日常监控中对微生物和悬浮粒子有何监测要求？

 

日常监控中，环境监控的数据用于产品放行、年度回顾和调查，需确保连续提供符合要求的环境。对于悬浮粒子和微生物，应详细规定取样位置、监测频率、监测方法及培养条件，关键表面要持续监控，一旦发现不可接受的微生物，如形成孢子或霉菌，应停产进行清洁消毒。

 

对于A级区域的微生物监控有何特殊之处？

 

A级区域的微生物监控极其严格，要求全程监控悬浮粒子，采样时要特别小心，避免扰动气流。此外，对于人员干预后的微生物监测，如更换手套等环节，质量部门需进行严格监控。鼓励采用快速微生物监控技术。

 

在无菌制药行业中，为什么需要谨慎设计干预活动，并将它们纳入干预清单？

 

干预活动的谨慎设计是为了对不合理干预进行监管，避免因过去一批次的成功而盲目自信。干预活动必须经过质量部门批准后才能实施，以防止未经批准的风险操作。

 

冻干工艺中有哪些关键的维护和使用要求？

 

冻干机需定期灭菌，对于手工装卸料的情况，一般每批前后都要进行灭菌；而自动进出料设备则可放宽灭菌频率。在使用过程中要维持设备密闭性，使用仪器测试，并进行真空泄漏率测试。装载和卸载、冻干方式、物料转移及故障防护等均应纳入设计和验证中。

 

最终产品的处理有哪些严格的检查标准？

 

最终产品处理有两个“百分之百”的要求：一是可见异物检查要百分之百；二是对于熔封的容器（如玻璃或塑料），容量小于100毫升的包材需要百分之百的检测。

 

无菌模拟灌装（APS）的目的是什么？应如何合理安排模拟流程？

 

APS的目的是模拟常规工艺，尤其是模拟最差情况下的工艺流程。如果产品能除菌过滤，则以除菌过滤为边界建立无菌边界；若不能除菌过滤，则所有步骤均需纳入模拟。模拟时应尽可能作为一个大单元整体模拟，避免单元拆分，并且不应模拟抑制微生物的工序，如冻干过程只需静置在冻干机中。

 

过滤器相关研究的重要性以及如何关联过滤参数与完整性测试标准？

 

过滤器研究是无菌工艺中的重要环节，特别是除菌过滤、冗余过滤和串联过滤的设计与验证。过滤参数应与完整性测试标准关联起来，例如在线灭菌的过滤系统需考虑相容性研究、在线灭菌以及根据过滤器损坏可能性调整温度、压差和装载方式等因素。此外，还提到了对过滤器微生物负荷量的取样及连续生产情况下的考察要求。

 

在设备确认过程中，为什么除了供应商提供的信息外，还需要进行补充验证？BFS设备的特点有哪些？

 

因为确保设备的确认不能仅依赖供应商提供的验证，必须按照严格的要求进行补充验证，确保设备的关键工艺参数符合规定。BFS设备有往复式和旋转式两种类型，它们都被安装在C级环境，并需要按照AB级的标准进行防护和环境监测。此外，BFS设备的运行环境、空间以及设备本身都需要进行详尽的监测和验证，以证明产品暴露的环境符合要求。

 

对于一次性系统的验收有何特殊要求？

 

一次性系统因其价值高且难以检测，所以要求供应商进行严格的验收，一般需要在设备送达时进行初次验收，再将其转运至生产区进行第二次验收，两次验收共同确保验收的完整性。

 

质量控制中如何进行有效的样品取样？

 

样品取样应遵循逻辑，优先从灌装开始、中间和结束时抽取样品，同时包括从最终点抽取（风险最高点）。对于多个灌装机，应在每个设备上抽取代表性样品，以增强检测结果的代表性。

 

A级区域的环境监测有何特别之处？

 

A级区域的环境监测至关重要，对于非灭菌产品，环境监测能提供关键数据。在A级区进行取样时，必须确保流速符合规定标准，并强调了快速微生物方法的应用，以提高检测效率。

 

第234条中的术语“A级送风”具体指什么？

 

A级送风是指静态达到A级标准，动态下不需要悬浮粒子监控，主要用于压盖等操作。

 

洗手用水是否可以使用自来水？

 

洗手用水可使用自来水，因为自来水含有一定离子，可以减少灰尘污染，而纯化水过于纯净，不利于洗手目的。注射用水温度过高，不适合用于洗手。

 

B级区的微生物监控要求是怎样的？

 

B级区虽然允许有菌存在，但不希望微生物数量增长。如果发现阳性样品，经过调查确认没有霉菌或形成孢子的微生物，产品依然可以视为合格。B级区是无菌生产区，其重要性不亚于A级。

 

新建项目中纯化水系统的验证过程中，原水的取样应该如何操作？

 

在水系统验证过程中，无论是纯化水还是注射用水，都应每天取样进行检测。原水的取样则可以基于风险评估讨论决定。

 

冗余过滤器使用后，完整性测试是否只需测试主过滤器？ 

 

不可以只测试主过滤器。应当先测试主过滤器，如果主过滤器合格则直接放行；若不合格，则需测试副过滤器，但正常逻辑是先做主过滤器。

 

转运A级层流车是否需要在线悬浮粒子监控？

 

目前来看，转运A级层流车通常不需要在线悬浮粒子监控，可以视为A级送风，在验证时按照A级标准执行，日常监控可以减少，因为它不会突然出现问题。

 

最终灭菌产品装载方式变更属于何种级别的变更？

 

最终灭菌产品的装载方式变更一般被视为质量体系类变更，具体级别取决于变更程度。若变更影响到药品监管、批文信息或工艺信息，则可能被视为重大变更；若仅涉及装载方式位置调整，可能属于微小变更。

 

最终灭菌和非最终灭菌产品是否可以用于共线？

 

最终灭菌和非最终灭菌产品是否能用于共线取决于合理的设计和审批，2023年3月6日指南不推荐这样做，但遇到讲理的局也可能获批。

 

是否法规规定环境监测系统A级在线风速监测？

 

法规中没有强制要求在线监测风速，只需在验证和日常监控中进行。

 

 

来源：GMP办公室

关键词： 无菌药品