当前环氧乙烷（EO）灭菌相关培训资源已较为丰富，业内同仁对EO灭菌基础知识已具备普遍认知。本文聚焦于实践中的典型问题解析，从质量体系审核与注册发补双重视角系统梳理高频问题，旨在为行业提供可落地的风险规避参考。

 

1.审核过程EO灭菌问题

 

模拟装载错误, 不能代表公司的产品。（很多公司没有自己的灭菌站，通常委托第三方进行灭菌，但是又没有那么多模拟品，因此选择让灭菌方提供模拟品。通常情况下模拟装载应当是密度最大的且能代表公司产品族的产品。如果让灭菌供应商提供装载，装载材料并不一定能够代表公司产品，因此应当慎重选择。）

 

BI的存储控制不充分，部分BI放在冰箱，部分放在室温下，缺少作业指导书管控。（应当对BI的管控形成作业指导书和记录。）

 

BI的培养时间不够。枯草芽孢杆菌的培养时间通常为7天，如果缩短时间应当进行充分的验证（有些厂商提供可以短时间培养的BI，但是根据ISO11138要求，如果要缩短时间，需要进行验证。美国FDA有针对BI培养缩短时间的指南。）

 

灭菌参数和验证参数不一致。设计验证所使用的灭菌参数并非最终的灭菌参数，且未评估设计验证参数和最终确定的灭菌工艺参数之间的差异。（如果考虑二次灭菌，确实会影响到设计验证，这个要看审核员尺度。）

 

灭菌验证的解析存在问题。灭菌验证显示的解析时间是5天，EO残留检测记录显示测试时间远大于5天，10天后测试EO残留。（验证是挑战试验，因此尽可能的挑战。）

 

公司未进行再验证的评估。（通常情况下如果工艺没有大的变更也需要在2年内进行灭菌再确认，例如一次半周期验证。如果产品、灭菌服务商的设备、工艺发生重大变更，需要评估确认是否进行再验证。再验证的要求应当在灭菌程序文件进行详细规定。）

 

未按照要求规定灭菌供应商灭菌放行条件。供应商提供灭菌服务，应当约束供应商灭菌放行的要求。（供应商质量协议应当包括AAMI TIR14部分所有要求。）

 

老化验证未提供二次灭菌挑战的证据。当二次灭菌时，老化后产品能否满足要求未经过验证。

 

3个产品一起装载灭菌，灭菌后无菌性能测试选取的样品不具有代表性。（可能该公司就选一款产品进行无菌测试，且该产品也不具备代表性。从另一方面来说，正常放行都是按照技术要求检验项目制定成品检验测试的。因此这里面又有一个问题，即理论上每一个NMPA注册的产品都应该有无菌检验记录，而不是选一个产品进行无菌检验。）

 

产品未进行无菌检测，只有BI培养记录。且BI培养记录是灭菌服务商提供的。（目前国内是没有放开BI放行，因此无菌检测有必要的。而且对于监管来说，BI培养是灭菌服务商提供的，仅仅依靠BI培养记录无法支撑无菌放行的要求。能够理解的是产品无菌检验确实消耗样品，对高值产品生产制造公司确实是挑战。）

 

验证过程未挑战极端天气。（夏天和冬天产品的预热效果是不一样的。）

 

初始污染菌菌测定未进行验证，未考虑回收因子。（方法学验证问题，很多公司产品较多，都做回收率测试可能资源有限。）

 

未明确灭菌批号和生产批号之间的关系。（EO灭菌批不能和生产批混为一谈，EO灭菌批有灭菌批的放行的概念。）

 

 EO残留委托检测，不具备自检能力。（EO残留检测是基本测试。）

 

EO检测未参考ISO10993-7要求进行方法学验证。（精密度、回收率、标曲等进行充分验证。）

 

未核对供应商灭菌参数是否符合要求，缺少核实记录，包括检查供应商灭菌参数是否在参数范围内、生物指示剂变色、EPCD培养记录是否完整且正确。

 

未形成灭菌产品族工艺作业指导书（包括灭菌工艺、装载图、产品族具体的尺寸、包装和密度信息）。

 

缺少IPCD作业指导书。（应明确IPCD制作方式并受控文件。）

 

2.注册过程EO灭菌常见问题

 

半周期循环结果中，EPCD仍存在阳性，需要确认半周期确定的合理性。（半周期EPCD允许存在部分阳性，IPCD必须全部阴性。该公司半周期EPCD阳性数量太多。半周期时间一般大于8D。）

 

灭菌后包装验证未进行微生物挑战试验，不能证明无菌屏障系统完好。

 

申报产品采用追加确认，但是没有原主产品的灭菌验证报告，需提供主产品验证报告。

 

追加确认未进行短周期或者半周期确认，但追加评估不充分，例如材料有一定差异。（很难有完全等效的两个产品，因此推荐最少做一次短周期或者半周期进行追加。）

 

灭菌确认报告不完整，提供供应商IQ/OQ报告，同步提供PQ报告、供应商资质证明以及所有的原始验证记录，包括环残测试原始记录。（供应商IQ/OQ报告作为注册资料的附件。）

 

未研究EO残留和解析时间的关系，请提供EO残留和ECH残留和解析时间具体关系。（虽然我们国内不采取解析曲线放行，但是也有老师担心EO残留的风险。国内厂商都宣称解析到合格放行，实际存在一点问题，因为毕竟是抽检，没有解析曲线研究的那么充分。）

 

公司产品具有不同的组件。请论证选取的IPCD制作的合理性，至少应考虑不同组件和不同管道内腔结构（内径、长度、盲端等）的灭菌抗力，若无法书面评估，则应当通过部分周期验证不同组件抗性强弱。若当前采用的IPCD开展的灭菌确认不足以证明申报产品的无菌保证水平可达到10-6， 则应补充开展灭菌确认。

 

灭菌验证未完全覆盖产品性能测试，包括微粒和内毒素测试，请提供报告或不进行测试的依据。

 

短周期验证进行的无菌检验未按药典要求采用10个样品以及1个阳性对照要求进行测试。（按照药典要求2种培养基各5个样品，加一个阳性对照。）

 

灭菌柜无菌测试样品是否能代表整个产品族未进行论证。（应当对无菌测试典型性做论证）

 

未进行小装载的验证。（目前来说都会规避这个风险，进行一次小装载验证。）

来源：器械工程师

关键词： 医疗器械环氧乙烷灭菌