一、已上市药物深度解析：技术突破与研究启示

1.1 药品成功的要素解析

 

1.2市场动态与竞争格局

（1）依从性经济效应：诺和诺德的口服索马鲁肽（Rybelsus®）在2023年的销售额高达34.2亿美元[4]，其出色表现使得注射剂型的市占率下降了12%，这充分证明了口服剂型在市场上的强大颠覆力。口服剂型由于其使用便捷性，能显著提高患者的用药依从性，从而在市场竞争中脱颖而出。

（2）技术迭代

第一代（1990s）：采用粗放型酶替代技术，如胰酶肠溶片，但其生物利用度极低，小于1%。这种早期技术在药物的有效吸收和利用方面存在明显不足。

 

第二代（2010s）：通过将肽类药物与吸收增强剂相结合，如索马鲁肽，使得生物利用度提升至0.8-1.4%。这一阶段的技术进步在一定程度上改善了药物的吸收情况。

 

第三代（2025）：目前在研项目中，有65%采用了AI设计纳米载体以及工程菌原位表达等前沿技术[5]。这些新技术有望进一步提高药物的疗效和生物利用度。

 

二、在研药物技术的创新与产业化挑战

2.1 在研药物信息

2.2技术转化的难点

（1）载体工艺困境

脂质体：在包裹胰岛素时，包封率小于60%，且在长期储存过程中稳定性差，6个月的泄漏率大于40%。这严重影响了药物的储存和使用效果。

 

PLGA微粒：存在明显的突释效应，在前30分钟内释放量大于50%，同时其酸性降解产物可能引发局部炎症反应。这些问题限制了PLGA微粒在药物递送中的应用。

 

金属有机框架（MOFs）：虽然载药量可达35%，但其细胞毒性尚未明确，例如Zr-MOFs。在应用前需要对其安全性进行深入研究。

 

（2）跨学科协作缺口

材料科学与药效学的参数冲突：以壳聚糖为例，其最佳分子量为20kDa时有利于粘附，但却会抑制细胞旁路转运。这体现了材料科学与药效学在参数选择上存在的矛盾，需要跨学科团队共同解决。

 

GMP生产标准尚未统一：对于纳米制剂，批次间粒径差异需控制在<10%，但目前行业内GMP生产标准尚未完全统一，这给纳米制剂的大规模生产带来了困难。

 

三、未来开发战略：技术融合与临床转化

3.1 跨学科技术矩阵构建

合成生物学：开发动态调控回路，如光控表达系统（Blue-Light Inducible），能够实现对药物剂量的精准调节，提高药物治疗的安全性和有效性。

 

材料科学：研究仿生粘液穿透材料，例如在PEG化硅纳米粒表面嫁接粘蛋白抗体（Anti - MUC2），有助于药物更好地穿透肠道粘液层，提高吸收效率[10]。

 

人工智能：利用AlphaFold-M预测蛋白-载体结合能，将ΔG≤-50kJ/mol作为优选组合的标准，从而筛选出最佳的蛋白-载体搭配，降低研发过程中的试错成本[11]。

 

临床医学：构建患者分层模型，基于SNP分析（如GH1基因型）定制个性化给药方案，实现精准医疗。

 

3.2风险效益平衡策略

（1）短期优先项（1-3年）

 

开发局部作用药物：例如专注于开发肠道IL-12抗体治疗克罗恩病等局部作用药物，这类药物能够规避全身暴露风险，同时满足特定疾病的治疗需求。

 

采用GRAS级辅料：选用GRAS级辅料（如壳聚糖、柠檬酸等），可以加速IND审批进程，缩短药物研发周期。

 

（2）长期技术储备（5+年）

外泌体-纳米杂化载体：利用CD47“别吃我”信号延长循环半衰期，提高药物在体内的稳定性和有效性。

 

器官芯片预筛选：构建肠道-肝脏共培养模型，用于预测药物的首过效应，为药物研发提供更准确的前期评估。

 

3.3 监管科学新动向

FDA举措：FDA在2024年启动了“Oral Biologics Real-World Evidence”计划，允许使用电子药丸（如 Proteus Digital Health）收集药物吸收数据，这为口服生物制剂的研发和审批提供了新的途径和数据支持。

 

EMA要求：EMA要求口服蛋白药物需进行肠道免疫耐受性评估，以调节性T细胞占比大于5%为标准，确保药物在肠道内的安全性和耐受性[12]。

 

四、行业竞争格局与投资热点

4.1 企业技术布局分析

4.2 学术机构突破性研究

麻省理工学院：成功开发肠道原位合成支架，该支架由水凝胶负载tRNA-氨酰化酶构成，能够实现口服mRNA翻译。相关研究成果发表于《Nature》2023年第618卷第1026页，为口服药物的研发开辟了新的思路。

 

洛桑联邦理工学院：基于CRISPR-dCas9技术构建工程菌动态反馈系统，能够精准调控蛋白表达量。相关研究成果发表于《Cell》2024年第187卷，为细菌载体药物的开发提供了重要技术支持。

 

结语

口服蛋白/多肽类药物正处于从传统“剂型改良”向“生物工程技术革命”的重大转移阶段。在未来5年，随着微针胶囊（如Rani公司的技术）、细菌载体（如Synlogic公司的技术）等平台技术逐渐成熟，会有越来越多的口服蛋白/多肽类药物实现商业化。然而，需要警惕技术泡沫风险，目前仅有37%的纳米递送项目能够进入II期临床。在激烈的竞争环境中，能够深度融合AI预测技术（降低研发试错成本）、精准匹配临床需求（如针对儿童患者等特定群体）、并构建坚实专利护城河（如开发新型靶向配体）的创新主体，将更有可能在这场技术变革中取得成功。

 

参考文献

[1] FDA. Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products: General Considerations [Internet]. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; 2023 Mar.

 

[2] Buckley ST, et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med. 2018;10(467):eaar7047.

 

[3] Hua S, et al. Enzyme stabilization by non-crystalline saccharide glasses. Int J Pharm. 2021;592:120045.

 

[4] Novo Nordisk A/S. Annual Report 2023: Driving Change in Diabetes Care [Internet]. Bagsværd (Denmark); 2024 Feb [cited 2024 Jun].

 

[5] Mitragotri S, et al. Overcoming the challenges in administering biopharmaceuticals: formulation and delivery strategies. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(7):511-533.

 

[6] Banerjee A, et al. Ionic liquid-mediated transdermal delivery of peptide drugs. Sci Adv. 2021;7(11):eabd5654.

 

[7] Van Roy M, et al. The preclinical pharmacology of the high affinity anti-IL-6R Nanobody® ALX-0061 supports its clinical development in rheumatoid arthritis. mAbs. 2020;12(1):1783119.

 

[8] Isabella VM, et al. Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria. Cell Host Microbe. 2023;31(2):189-203.

 

[9] Seres Therapeutics, Inc. SER-287 Phase 1b Study in Mild-to-Moderate Ulcerative Colitis [Internet]. Cambridge (MA); 2023 Jul [cited 2024 Jun].

 

[10] Zhao Z, et al. Bioinspired mucopenetrating nanoparticles for enhanced oral insulin delivery. Adv Mater. 2023;35(18):e2211163.

 

[11] Jumper J, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021;596(7873):583-589.

 

[12] EMA. Guideline on quality requirements for drug-device combinations [Internet]. Amsterdam: European Medicines Agency; 2023 Nov [cited 2024 Jun]. EMA/CHMP/QWP/185401/2023.

 

[13] Rani Therapeutics Holdings, Inc. Form 10-K Annual Report [Internet]. San Jose (CA): U.S. Securities and Exchange Commission; 2024 Mar [cited 2024 Jun].

 

 

来源：药事纵横

关键词： 口服蛋白类药物