双优试验改写口服药天花板

在家族性高胆固醇（HeFH）试验里，EnlicitideDecanoate展现出了碾压式的实力。相较于安慰剂，它能使LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇，俗称“坏胆固醇”）的降幅达到惊人的58%。这一数据如同在平静湖面投入巨石，激起千层浪。（此处可配简化数据图，清晰展示安慰剂组与EnlicitideDecanoate组LDL-C的变化对比，横坐标为组别，纵坐标为LDL-C降幅百分比）。LDL-C作为引发心血管疾病的关键危险因素，其大幅降低意味着患者的健康风险也随之急剧下降。

而在混合疗法组（AddOn）试验中，EnlicitideDecanoate更是直接挑战了现行口服药王炸组合“依折麦布+贝派度酸”。依折麦布通过抑制肠道胆固醇吸收，贝派度酸则抑制肝脏内胆固醇合成，两者联手在口服降脂领域一直占据重要地位。但EnlicitideDecanoate却以显著优势胜出，再次证明了自身强大的降脂能力。这一结果不仅是对现有口服降脂药物格局的冲击，更是为高血脂患者提供了更优的治疗选择。

药物的耐受性和安全性，也是衡量其临床价值的重要指标。EnlicitideDecanoate是一种分子量为1612的大分子环肽，却凭借独特的结构成功躲过了肠胃的分解。与许多药物经肝脏代谢不同，它主要依靠肾脏代谢，这一特性有效规避了肝毒性风险。在临床试验中，其不良反应率低于3%，良好的耐受性意味着患者能够更好地坚持治疗，从而提高治疗效果和生活质量。

在药物研发中，给药频率也是影响患者依从性的关键因素。EnlicitideDecanoate通过癸酸酯修饰实现了药物的缓释。癸酸酯作为一种长链脂肪酸衍生物，其独特的化学结构能够延缓药物的释放速度，使药物在体内保持稳定的血药浓度。癸酸酯修饰延长半衰期至约 72 小时，为开发每周一次剂型提供可能。

环肽黑科技

EnlicitideDecanoate能够取得如此优异的临床数据，离不开其背后的环肽黑科技，以独特的结构和作用机制，在高血脂治疗领域掀起了一场技术革命。

从分子结构上看，EnlicitideDecanoate是一款三环、口服可利用的环肽，其独特的三螺旋结构是实现高效靶向的关键。PCSK9蛋白与LDLR的结合区域结构复杂，犹如一把精密的锁，而传统小分子难以找到合适的“钥匙”去干扰它们的结合。EnlicitideDecanoate的环肽三螺旋结构可以精准地结合PCSK9。与抗体相比，环肽结构更小、更灵活，能够更容易地穿透细胞膜，进入细胞内部发挥作用，这使得它在调节PCSK9功能时更具优势。

在药物研发过程中，筛选出高亲和力的活性分子是关键的第一步。默沙东运用了mRNA展示术，从百万级肽库中成功筛出了MK-0616。mRNA展示技术是一种新兴且强大的体外多肽筛选技术，其核心是借助嘌呤霉素形成mRNA-蛋白质复合物，将多肽表型筛选与基因型直接联系起来。具体来说，首先制备DNA库，再通过RNA聚合酶将其转录成mRNA，并将嘌呤霉素连接到mRNA上。接着进行体外翻译，生成相应的肽，经过环化修饰等一系列步骤，最终得到mRNA/cDNA-嘌呤霉素-肽偶联物库。将这个库与靶蛋白孵育、洗涤、扩增、富集与测序，就能筛选出与靶蛋白高亲和力的结合肽。传统的筛选方法如同在茫茫大海里捞针，效率低下，而mRNA展示技术则像是配备了高精度的导航系统。它能够在短时间内对海量的肽库进行筛选，比传统筛选提速20倍，大大缩短了药物研发周期，提高了研发效率。

EnlicitideDecanoate作为首个成功实现口服的PCSK9抑制剂，打破了“肽类不可口服”的铁律，具有里程碑式的意义。长期以来，肽类药物由于在胃肠道中易被酶降解、难以穿透肠上皮细胞等问题，口服生物利用度极低，大多只能通过注射给药，这给患者带来了极大的不便。EnlicitideDecanoate的成功，为GLP-1等其他重磅靶点的肽类药物开发提供了新路径。以GLP-1受体激动剂为例，目前上市的大多为注射剂型，患者需要频繁注射，依从性较差。EnlicitideDecanoate的技术经验或许能启发科研人员，通过对肽类结构的优化、修饰，以及借助新型的递送技术，开发出更多口服肽类GLP-1药物，让患者摆脱频繁注射的困扰，提高治疗的便利性和依从性。

PCSK9战国时代

随着默沙东口服PCSK9抑制剂的成功，PCSK9靶点药物市场迎来了前所未有的激烈竞争，各路诸侯纷纷布局，一场围绕高血脂治疗的千亿市场争夺战已然打响。

安进的Repatha和赛诺菲的Praluent作为抗体派的代表，早在2015年就获批上市，在市场上已经占据了一定的份额，2024年安进Repatha销售额达到22亿美元。它们通过特异性地结合PCSK9蛋白，阻止其与LDLR的结合，从而增加LDLR对LDL-C的摄取和清除。然而，抗体类药物的一大弊端就是需要频繁注射，通常每两周或一个月进行一次皮下注射，这对于需要长期治疗的高血脂患者来说，无疑是一个不小的负担，严重影响了患者的用药依从性。

诺华的Inclisiran则代表了siRNA派。它利用RNA干扰技术，通过抑制PCSK9基因的表达，减少PCSK9蛋白的合成，从而降低LDL-C水平。Inclisiran最大的优势在于其长效性，只需每半年注射一针，大大提高了患者的用药便利性，2025年一季度销售额就达到3.33亿美元。但siRNA药物也并非完美无缺，它存在肝蓄积风险。由于siRNA主要在肝脏中发挥作用，长期使用可能会导致药物在肝脏中不断蓄积，从而对肝脏功能产生潜在的不良影响，这也限制了其更广泛的应用。

基因编辑派以Verve等公司为代表，采用CRISPR等基因编辑技术，直接对PCSK9基因进行编辑，实现单次治疗，一劳永逸。从理论上讲，这种方法能够彻底解决PCSK9相关的高血脂问题。然而，基因编辑技术涉及到对人类基因的直接操作，存在诸多伦理争议和潜在风险，如脱靶效应可能导致不可预测的基因突变，引发其他健康问题。目前，基因编辑派仍处于早期临床研究阶段，距离大规模临床应用还有很长的路要走。

阿斯利康在小分子派领域积极布局，其研发的小分子PCSK9抑制剂已推进到三期临床阶段。小分子药物具有结构简单、合成成本低、口服生物利用度高等潜在优势。但目前该小分子抑制剂的效力存疑，在前期临床试验中，其降低LDL-C的效果与其他成熟疗法相比，并没有展现出明显的优势，还需要更多的临床数据来验证其疗效和安全性。

而默沙东的EnlicitideDecanoate作为环肽派的领军产品，凭借口服便利性和优异的临床数据实现了双杀。它既克服了抗体类药物需要频繁注射的缺点，又避免了siRNA药物的肝蓄积风险和基因编辑技术的伦理困境，还在临床疗效上展现出强大的竞争力。这种全方位的优势，让EnlicitideDecanoate在PCSK9市场竞争中脱颖而出，有望成为高血脂治疗领域的新标杆。

在这场PCSK9市场的全球争夺战中，中国药企也在积极卡位。信达生物托莱西单抗（IBI306）已上市，君实生物 JS002 进入 III 期临床，它们在临床试验中也表现出了良好的降脂效果，为国内高血脂患者提供了更多的治疗选择。然而，在口服PCSK9抑制剂赛道上，国内目前仍处于空白状态。默沙东的EnlicitideDecanoate的成功，无疑给国内药企敲响了警钟，也提供了借鉴。未来，国内药企能否在口服PCSK9抑制剂领域实现突破，打破国外药企的垄断，值得期待。