一、概述

 

近年来，随着医疗器械行业的不断发展，委托生产模式逐渐兴起并得到了广泛应用。自 2017 年中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》提出允许医疗器械研发机构和科研人员申请医疗器械上市许可之后，上海、天津、广东等地相继开展医疗器械注册人制度试点工作。2021 年，国家药品监督管理局发布最新修订《医疗器械监督管理条例》，正式设立医疗器械注册人制度，为医疗器械委托生产提供了制度保障。

二、 委托生产的基本要求

 

（一）注册人主体责任

 

注册人作为医疗器械的注册主体，应当对委托生产的医疗器械质量负主体责任。注册人需要建立覆盖医疗器械全生命周期的质量管理体系，包括委托生产环节，并确保其有效运行。同时，注册人还需要对受托生产企业的质量管理体系进行评估和监督，确保其能够按照法规、规章、规范性文件、强制性标准和经注册的产品技术要求组织生产。

 

（二）委托生产协议

 

注册人与受托生产企业之间应当签订委托生产协议，明确双方的权利、义务和责任。委托生产协议应当包括委托生产的产品范围、质量要求、生产过程控制、产品检验、产品放行、变更控制、不良事件监测等内容。协议中还应当明确双方在质量管理体系中的职责分工，以及在生产过程中出现质量问题时的处理方式。

 

除了在委托生产协议中规定了委托方和受托方在生产过程中的各项责任和义务，双方还需要签署质量协议以规定生产过程中的质量控制要求，明确技术要求、生产工艺、质量标准、说明书和包装标识等技术文件形成清单及附件，并有效转移给委托生产企业。签订有效的委托生产协议和质量协议可以帮助企业提高生产效率、降低成本、提高质量。此外，还需要签订知识产权保护协议，知识产权保护协议规定了相关的知识产权归属和保护措施，可以帮助企业明确知识产权侵权责任，减少或避免核心技术泄露的可能性，从而提高客户满意度。

 

（三）受托生产企业资质

 

受托生产企业应当具备相应的生产资质和条件，能够满足委托生产的要求。受托生产企业需要遵守医疗器械生产质量管理规范，建立完善的质量管理体系，并按照注册人的要求进行生产活动。此外，受托生产企业还需要定期接受注册人的审核和监督，确保其生产过程符合质量管理体系的要求。

 

（四）质量管理体系

 

注册人和受托生产企业都应当建立完善的质量管理体系，并确保其有效运行。注册人需要对受托生产企业的质量管理体系进行审核和监督，确保其能够满足委托生产的要求。同时，受托生产企业也需要按照注册人的要求，对质量管理体系进行持续改进，提高产品质量和生产效率。

 

（五）知识产权

 

明确知识产权的相关问题。

 

首先，应在委托生产协议中明确知识产权的内容、受托方的使用权利、侵权责任承担比例等。对于可能产生新知识产权的情形，应明确知识产权权利归属原则、利益分配方式等内容。同时，应约定申请前披露程序，任意一方单独申请前应向其余方披露，以避免任意一方将共有知识产权申请为单方所有或将技术秘密擅自披露的情形发生。

 

其次，对于需要转移给受托方的技术资料，应当与受托方共同做好接收记录和使用记录。对关键的核心技术资料的使用，可派员对受托方进行监督。

 

再次，可将需要特别保护的技术工艺申报成专利，加大保护力度。

 

最后，可专门签订与委托生产相关的知识产权保护合同，对委托生产中涉及的商业秘密、技术工艺以及不能被第三方获取和使用的一切信息进行特别保护。在双方一致同意的前提下，也可在合同中约定受托方在一定期限内的竞争性的禁止生产义务。

 

三、 委托生产流程详述

 

医疗器械委托生产的流程较为复杂，需要注册人和受托生产企业密切配合，严格按照相关法规和协议的要求进行操作。以下是委托生产的一般流程：

 

（一）前期准备

 

1. 选择受托生产企业

 

注册人应当根据产品的特点和生产要求，选择具备相应资质和能力的受托生产企业。在选择受托生产企业时，注册人需要对其生产资质、生产能力、质量管理体系、信用记录等进行全面评估和审核，确保其能够满足委托生产的要求。同时，注册人还需要与受托生产企业进行充分的沟通和协商，明确双方的权利、义务和责任。

 

 2. 签订委托生产协议

 

注册人与受托生产企业在达成合作意向后，应当签订委托生产协议。委托生产协议应当明确委托生产的产品范围、质量要求、生产过程控制、产品检验、产品放行、变更控制、不良事件监测等内容。协议中还应当明确双方在质量管理体系中的职责分工，以及在生产过程中出现质量问题时的处理方式。委托生产协议是双方合作的重要依据，必须严格遵守。

 

 （二）生产转换

 

1.生产文件导入

 

罗列转移清单，包括且不限于原材料清单、原材料质量标准、图纸清单及图纸（若有）、生产工艺规程和作业指导书、产品检验规程（半成品和成品）、产品技术要求、产品使用说明书、标签样稿（包括UDI）、包装标识、设备工装操作规程、生产环境要求和仓储要求等技术文件，生产所需但受托方不具备的设备、工装冶具，以及委托生产企业生产放行审核人授权书等。

 

2.生产转换

 

首先，需由委托方对受托方进行人员培训；

 

第二，受托方对相关文件进行内部转化；

 

第三，受托方组织进行文件的小批量生产验证，包括关键工序和特殊过程。

 

第四，从人、机、料、法、环五个方面对小批量生产进行评估，确定可制造性，如通过，测进行后续的常规生产。

 

（二）生产过程

 

 1. 生产计划安排

 

受托生产企业在接到注册人的委托生产任务后，应当根据生产任务的要求，制定详细的生产计划。生产计划应当包括生产时间、生产数量、生产批次、生产人员安排等内容。生产计划应当经过注册人的审核和批准，确保其符合委托生产的要求。

 

 2. 原材料采购

 

受托生产企业应当按照委托生产协议的要求，采购符合质量标准的原材料/或接收来自委托生产企业采购的物料。原材料采购应当有采购合同或者采购记录，质控品、校准品、企业参考品的采购应满足追溯要求。对于涉及人体来源的样本，应当有相应原料的检验方法、检验过程、检验数据、检验记录，以及表明生物安全性的证明材料等。原材料采购记录应当真实、准确、完整和可追溯。

 

3. 生产过程控制

 

受托生产企业在生产过程中，应当严格按照生产工艺规程和质量管理体系的要求进行操作。生产过程应当有详细的生产记录，包括生产时间、生产人员、生产设备、生产工艺参数等内容。生产记录应当真实、准确、完整和可追溯。同时，受托生产企业还需要对生产过程中的关键工序和特殊过程进行严格控制，确保产品质量。

 

 4. 产品检验

 

受托生产企业在生产完成后，应当按照委托生产协议的要求，对产品进行检验。检验应当有详细的检验记录，包括检验时间、检验人员、检验设备、检验结果等内容。检验记录应当真实、准确、完整和可追溯。对于检验不合格的产品，受托生产企业应当及时进行处理，并将处理结果报告注册人。

 

 （三）产品放行

 

1. 生产放行

 

受托生产企业在完成产品检验后，应当对产品进行生产放行。生产放行应当有详细的放行记录，包括放行时间、放行人员、放行数量等内容。放行记录应当真实、准确、完整和可追溯。受托生产企业应当确保生产放行的产品符合委托生产协议的要求，并将放行记录报告注册人。

 

 2. 上市放行

 

注册人在收到受托生产企业的放行记录后，应当对产品进行上市放行。上市放行应当有详细的放行记录，包括放行时间、放行人员、放行数量等内容。放行记录应当真实、准确、完整和可追溯。注册人应当确保上市放行的产品符合质量管理体系的要求，并将放行记录报告监管部门。

 

 （四）变更控制

 

在委托生产过程中，可能会出现各种变更情况，如产品设计变更、生产工艺变更、原材料供应商变更等。对于这些变更，注册人应当会同受托生产企业，按照变更控制程序进行处理。变更控制程序应当明确变更的评估、验证、确认等内容，确保变更不会对产品质量产生不良影响。变更控制记录应当真实、准确、完整和可追溯。

 

 （五）不良事件监测

 

注册人应当按照《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》等规定，建立完善的不良事件监测体系。注册人应当对委托生产的医疗器械进行不良事件监测，及时收集、分析和处理不良事件信息。对于发生的不良事件，注册人应当及时进行调查和处理，并将处理结果报告监管部门。同时，注册人还应当与受托生产企业密切配合，共同做好不良事件监测工作。

 

四、 小结

 

医疗器械委托生产作为一种高效的生产模式，在医疗器械行业中得到了广泛应用。然而，委托生产也面临着诸多挑战，如质量监管难度大、变更控制复杂、不良事件监测困难等。为了确保医疗器械委托生产的安全性和有效性，注册人和受托生产企业需要严格按照相关法规和协议的要求，建立完善的质量管理体系，加强生产过程控制，做好变更控制和不良事件监测工作。同时，监管部门也需要加强对委托生产的监管力度，规范委托生产行为，保障公众用械安全。随着医疗器械行业的不断发展，委托生产模式将不断完善和发展，为医疗器械行业的高质量发展提供有力支持。

来源：IVD产品研发

关键词： 医疗器械委托生产