1.前言

 

外周动脉疾病（peripheral arterial disease，PAD）是仅次于冠心病和脑卒中的第三大血管疾病。 据统计，中国自然人群中PAD患病率为3.08%。 PAD 不仅可降低患者的生活质量，且增加卒中、心肌梗死等心血管事件发生的风险，如得不到及时治疗，可能会导致截肢、死亡等事件的发生。下肢动脉疾病（lower extremity arterial disease，LEAD）是PAD 最常见的一种类型。为了有效治疗LEAD，药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）、药物涂层支架（drug-eluting stent，DES）等产品在近年相继上市。其中，已上市的 DCB 产品涂层所含药物基本都是紫杉醇。研究表明，紫杉醇可以抑制大动脉平滑肌细胞增殖和迁移，且可防止球囊血管成形术后血管内新生内膜的形成。球囊或支架表面的紫杉醇涂层与血管壁接触后可转移至血管壁，进而预防再狭窄。

 

但是，紫杉醇 DCB和DES用于股腘动脉时，可能会增加患者晚期死亡的风险。美国 FDA就此相继发布三次警示并召开了一次专家会议，而各类心血管介入国际会议也对此进行了多次报告。虽 然目前对于紫杉醇DCB和DES的风险尚无定论，紫杉醇涂层器械是否会导致远期死亡率增高，以及发生的原因均尚未形成共识，但仍提示监管机构应 提高警惕，在产品上市前进行谨慎、科学的审评。本文对外周血管用紫杉醇 DCB 产品安全性相关的技 术审评关注点进行总结，为该类产品上市前的安全性评价提供思路。

 

2.国内审批进展

 

截止至2021年7月，我国已批准上市适用于股腘动脉的紫杉醇 DCB 产品如表1所示，其中国产产品4个， 进口产品1个药物剂量密度为3 μg/mm2 右。考虑到该类产品的远期安全性和有效性，批准注册时要求上市后继续开展临床研究，并对于微粒相关的不良事件如远端栓塞提出了特别关注。注册证编号为国械注准 20203030986 的产品可用于腘下动脉，要求对其上市后进行临床研究且至少随访5年。

 

3.实验室研究

 

DCB 是球囊扩张导管与紫杉醇药物涂层相结合的药械组合产品。对于球囊扩张导管类产品，首先应符合强制性行业标准 YY0285.1 《血管内导管一次性 使用 无 菌 导 管 第 1 部 分 ： 通用要求 》和 YY0285.4 《血管内导管一次性使用无菌导管 第 4 部分：球囊扩张导管》的相关要求。 其次，国家药品监督管理局发布实施了《球囊扩张导管注册技术审 查指导原则》，建议在 DCB 的设计开发中参考上述标准和指南。最后，由于 DCB 中含有紫杉醇涂层，还应对涂层的相关性能进行设计验证，建议对紫杉 醇鉴别、涂层外观、紫杉醇含量和均匀性、杂质、紫 杉醇体外释放、 紫杉醇在球囊上的分布均匀性、微粒数量、微粒定性分析等项目进行深入的实验室研究。结合DCB的远期安全性风险提示，建议重点关注微粒和体外药物释放项目；

 

3.1 微粒

 

紫杉醇涂层 DCB 在血管内到达靶病 变前以及球囊扩张过程中会因涂层脱落产生微粒，未进入血管壁的微粒可能会导致循环系统远端栓塞。因此，体外模拟评估产品微粒脱落水平非常重要。 Petersen 等的研究表明，球囊涂层为紫杉醇和十六烷基吡啶水杨酸（1∶1）的 DCB 产生大于10 μm 和 25μm 的微粒数量分别为 21 980 粒和 2748 粒。 宋精忠等自制紫杉醇 DCB 产品（3 mm×40 mm）的体外微粒测试结果为，大于 10 μm、25 μm、50 μm 和 100 μm 的微粒数分别为 92 485 粒、12 060 粒、 2539 粒和 176 粒； 另一种涂层配方的紫杉醇 DCB 产品大于 10 μm、25 μm、50 μm 和 100 μm 的微粒数 分别为 90 757 粒、12 129 粒、2440 粒和 174 粒；两种产品采集到的最大微粒粒径分别为 348.1 μm 和 438.7μm。 FDA 已批准的紫杉醇 DCB（6 mm×80 mm） 微粒测定结果如表 2 所示。 根据《中国药典》对静脉用注射剂中不溶性微粒大小及数量的要求，采用光阻法测定时，≥10 μm 的微粒不超过 6000 粒， ≥25 μm 的微粒不超过 600 粒。虽然不同研究者采 用的方法不同，但测定结果均显示紫杉醇 DCB 产 生的微粒数量不符合药典要求。

 

DCB 脱落的微粒包括两种： 一是产品自身产生微粒，即球囊表面的药物涂层在产品输送、扩张、 回撤过程中脱落产生的微粒，主要包括药物和载体；另一种是生产过程中引入的不溶性微粒。紫杉醇为脂溶性药物，可在组织蛋白质环境中溶解。DCB 脱落的微粒在排除药物和载体后的不溶性微粒应能符合《中国药典》对静脉用注射剂中不溶性微粒大小及数量的要求，或者符合 GB8368 对微粒 污染的要求；同时，还应对禁止出现的最大粒径进行研究。基于当前的涂层技术，紫杉醇 DCB 产生的 微粒数量远远大于对注射剂中不溶性微粒的要求，但因为脂溶性紫杉醇在循环血液中有溶解的趋势，体外实验结果可能不能如实反映体内的情况，所以仅评估微粒总数不足以判定产品的远期安全性，需结合动物试验、临床研究中远端栓塞相关数据以及 同类产品的相关数据进行综合评价。

 

3.2 体外药物释放

 

体外药物释放研究在血管模型中进行推送、球囊扩张、球囊卸压、回撤，测定各步骤释放的药量以及残留药量，进而评估进入体内以及血管壁的药量，得出药物利用率。DCB需要在球囊扩张时释放足量的药物且药物能进入血管壁，要求输送、回撤过程的药物损失以及球囊上残留的药物尽可能少。

 

Kelsch 等将紫杉醇 DCB 模拟推送后在搅动的血液中浸泡 1 min，测得涂层中含尿素的紫杉醇 DCB 药物损失量为26%，涂层中含碘普罗胺的紫 杉醇 DCB 药物损失量为 36%。 Seidlitz 等用海藻酸钙凝胶管模拟靶血管，发现球囊扩张 1 min 后进入血管壁的紫杉醇为 45%。Petersen 等用硅胶管 模拟靶血管， 球囊通过介质为水的 ASTM F2394- 07 体外血管模型到达靶血管后扩张 30 s，涂层中 含有 50%十六烷基吡啶水杨酸的紫杉醇 DCB 药物 损失量为 36%，进入血管壁的药量为12%；同时研 究对比已上市的涂层中含尿素的紫杉醇 DCB，其 药物损失为 67%，进入血管壁的药量为 12%。不过，用硅胶管模拟靶血管测量进入血管壁的药量并不能如实反映体内情况。宋精忠等使用自制的髂股动脉模型，分别用离体猪血管和硅胶管作为靶血管，三种涂层配方的紫杉醇 DCB 进入离体猪血管的药量为 4.23%、12.34%和 16.62%，进入硅胶管的药量分别为 1.53%、2.66%和 3.15%；模拟使用测得输送过程药物损失、扩张过程药物损失、进入离体猪血管壁的药量、回撤过程药物损失、球囊表面残留药量分别为 47.42%、24.27%、12.29%、7.61%、10.81%。

 

在当前技术水平下，虽然不同实验条件测得紫杉醇 DCB 在体外模拟使用中药物释放的结果差异较大，但总体上有50%以上的药物在操作过程会进入循环血液而未进入血管壁。 因此，研究未进入血管壁的药物去向，对该类产品的安全性评价也很重要。

 

4.动物试验

 

4.1 体外药物释放

 

相对于无药物涂层的球囊扩张导管，DCB所含药物在体内的释放及代谢是需要额外关注的内 容，这也是动物试验的评价重点。 

 

4.1.1 药物释放 

 

用动物试验评估进入血管壁的药量更具参考意义。 Scheller 等的研究表明，约80% 的药物在 DCB 扩张时释放；对推送过程中药物损失的研究也发现，将药物剂量密度2.5 μg/mm2 的紫杉醇 DCB 推送到猪冠脉停留 5 min 后回 撤（未扩张），药物损失约6%，而装载裸支架的紫杉醇 DCB 在上述操作后无药物损失。 研究结果虽与体外实验有差异，但通过动物试验研究药物释放可评估体外实验方法的合理性，并建立体内-体外研 究相关性.

 

4.1.2 药代动力学

 

药代动力学重点关注血液、靶血管以及远端组织中的药物浓度变化情 况 。Lutonix DCB 的动物试验表明，血液中药物浓度在术 后 3 min 时达到峰值 2.88 μg/L，1 h 为 0.53 μg/L， 24 h 为 0.17 μg/L，24 h 后低于检出限。 IN.PACT DCB 的动物试验表明，血液中 最 大药物浓度 为 1.6 μg/L，48 h 后低于检出限。 Krishnan 等用 Stellarex DCB 进行的药代动力学临床研究结果显示，血液中药物浓度在术后 1 h 从 54.4 μg/L 降至 1.4 μg/L，24 h 降低到 0.3 μg/L，24 h 后低于检出限。从上述研究可知，血液中的紫杉醇浓度变化趋势在人体与动物体内基本相当。

 

Gongora 等在同一个动物试验中对比Ranger、 Lutonix、IN.PACT DCB 三种产品，术后 4 h 靶血管 壁中药物浓度约为 50 ng/mg（IN.PACT 和 Ranger） 和 60 ng/mg（Lutonix），术后 24 h 药物浓度降至约 20 ng/mg（IN.PACT 和 Ranger）和 5 ng/mg（Lutonix）， 7 d 时降至约10 ng/mg（IN.PACT 和 Ranger）和 1~ 2 ng/mg （Lutonix）；IN.PACT 和 Ranger 组的药物浓 度在术后 21 d 时仍明显高于 Lutonix 组 7 d 时的浓度，而 30 d 时药物浓度降至与 Lutonix 组 7 d 时 相当。 据报道，紫杉醇的有效血管组织药物浓度水平为 1 ng/mg，而血管组织药物浓度超过 100 ng/mg 则有毒性。从上述动物试验结果可知，紫杉醇 DCB 能维持有效的血管壁药物浓度长达 30 d，且未超出其安全阈值。为了评价紫杉醇 DCB 对靶血管及下游组织的影响，Torii 等分别使 Ranger （紫杉醇剂量密度 2.0μg/mm2 ）、Stellarex （紫杉醇剂 量密度 2.0 μg/mm2 ）、IN.PACT （紫杉 醇剂量密 度 3.5 μg/mm2 ）DCB 在健康猪股动脉同一部位过度扩张 60 s，术后 28 d 对靶血管以及靶血管下游骨骼肌（臀肌、腓肠肌、股薄肌、股直肌、半腱肌、半膜 肌）和冠状带分别进行组织学检查，三种紫杉醇 DCB 对靶血管的影响差异无统计学意义； 而从下游组织中紫杉醇浓度和血管直径的结果看，IN. PACT 对下游组织的影响更大，可能和药物剂量密度更大有关。

 

目前已报道的紫杉醇 DCB 动物试验研究中尚未发现远端栓塞事件， 但药物剂量密度大的 DCB 可能比药物剂量密度小的更容易导致远端栓塞。虽然截留在远端血管中的药物微粒可能会逐渐溶解，但受动物试验观察时间所限，药物微粒是否会引起长期安全风险尚不能得出结论。

 

5.临床评价

 

临床安全性评价指标一般为不良事件发生率，包括死亡 、截肢 、靶 病变的血运重建 。 Schneider 等在2019年 1 月 发 表 的 Meta 分 析 显 示 ，IN. PACT DCB 治疗卢瑟福分级 2~4 级的股腘动脉病变是安全有效的，紫杉醇暴露量与患者死亡没有相关性。美国FDA对已上市的外周血管用紫杉醇DCB临床RCT研究进行分析，发现并非所有DCB组的死亡率均高 于经皮腔内血管成形术（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）组，其中LEVANT 1、JAPAN RCT、ILLUMENATE 研 究 随 访 2 年DCB组死亡率均未高于PTA组，而IN. PACT JAPAN、ILLUMENATE、ILLUMENATE EU研究随访 3 年后 DCB 组死亡率也未高于 PTA 组。血运重建需要再次介入治疗，对患者的生活质量和并发症风险具有重大影响。Ranger 和 IN.PACT 的临床 RCT 试验显示，两者术后 12 个月临床驱动的血运重建分别为 9.0%和 7.4%（P=0.59），紫杉醇剂量不同但产品安全性相似。 我国已上市产品公开审评报告显示，试验组与对照组在上市前临床试验截肢率差异没有统计学意义，但靶病变血运重 建率 DCB 试验组明显低于对照组（表 3）。

 

目前的上市前临床研究并未显示紫杉醇 DCB 在随访期内有更多的安全性事件，但由于随访时间有限，远期安全性风险仍需要更多的临床数据论证，期待更多更长时间的临床研究结果公布。

 

6.总结

 

 外周血管用紫杉醇 DCB 产品的安全性相关技术审评关注点为微粒、药物释放、药物代谢和临床不良事件（死亡、截肢、靶病变的血运重建）发生率。该类产品脱落的微粒数量高，进入血管壁的药量不到总药量的 50%， 临床前研究药物释放及药物去向非常重要。目前上市前的临床试验未能随访 2 年以上，在远期安全性评价方面尚无充足的数据，留待上市后继续研究。关于紫杉醇 DCB 的安全风险，目前未有明确证据表明紫杉醇剂量对死亡率的影响，也没有导致晚期死亡的明确病理机制，对于 DCB 产品安全性的认知还在不断发展。 因此，产品上市前最好结合 实验室研究、动物试验以及临床研究数据等综合评价其风险受益比。对于已上市产品，需密切关注在真实世界中的远期安全性，加强患者的跟踪随访，收集更多随访数据，为产品远期安全性评价提供支持。

 

参考：外周血管用紫杉醇涂层球囊扩张导管的技术审评关注点-《中国血管外科杂志（电子版）》2022 年 9 月第 14 卷第 3 期

 

来源：MedTalk of Vascular

关键词： 球囊扩张导管