背景

 

由于公告机构（NB）数量不足，欧盟委员会认为IVDR法规延期有助于避免体外诊断医疗器械，特别是高风险类IVD产品的市场供应中断。所以今年年初欧盟理事会发布了2024/0021 (COD) 关于（EU）2017/746再次延期的提案，在此提案中IVDR过渡期截止日期更新如下：

体外诊断器械制造商应尽早向公告机构提交IVDR认证申请并尽快签订书面认证协议。需要注意的是，IVDR认证过程涉及诸多关键环节，需谨慎对待。近日欧盟公告机构小组TEAM-NB发布的IVDR 认证流程共识文件（以下简称共识文件）。该共识文件梳理了整个IVDR证书申请的完整流程，并详细说明了每个流程需要提交的基本信息或关键考量因素。接下来，我们摘抄了该共识文件的关键内容，帮助制造商更好地理解IVDR认证的步骤和要求。

 

适用范围

 

本文件适用于处于IVDR法规过渡期，在IVDD指令下已获得CE认证的遗留产品以及首次进入市场需要申请CE认证的新产品，不适用于IVDR法规Article16规定的进口商、分销商或其他供应链中的第三方因特定情况申请CE认证和IVDR法规附录VII规定的NB证书到期后的续证申请。

 

IVDR法规下CE认证阶段

 

IVDR法规下CE认证过程主要包括8个活动，涵盖了申请前阶段，正式申请阶段以及申请后阶段。接下来我们就具体看一下这8个活动的内容。

 

1.初次联系及预申请提交

 

这是制造商就体外诊断医疗器械CE认证首次与NB联系。IVD器械生产商或其欧代可以通过口头、电子邮件或在NB官网在线填写表单，向NB提出符合性评估申请。同时IVD器械生产商或其欧代需向NB提供相应的资料，以便NB评估符合性评估服务的报价。

 

2.申请前审查和报价流程

 

NB对基本资料进行初步核查，以确认器械是否属于IVDR的监管范畴，以及器械分类是否准确。

 

基于制造商提交的信息（如生产场所、分包商/供应商、产品信息等），NB将向制造商或其欧代提供符合性评估服务的报价。NB可以要求制造商或其欧代提供额外信息或澄清以确保报价的准确性。如果预申请中的信息发生变更或产生了可能影响原报价的额外信息，该报价可在后续阶段（如申请审查或符合性评估的后续阶段）经制造商同意后进行修改。有些NB会在报价中附上合同模板及合同条款，而有些NB则在申请文件完整提交后提供合同模板及合同条款。

 

3.提交正式申请

 

如果制造商接受NB提供的报价并打算继续认证流程，他们应至少向NB提交以下申请资料：

 

（1） 根据IVDR法规Annex IX §2.1 or Annex XI §3.1提交的质量管理体系评估文件，有些NB可以提供补充检查清单以协助制造商提交上述文件。

 

（2） 对于B类、C类和D类器械，需提交符合Annex IX第二章4.2部分要求的技术文件。

 

（3）对于用于自测或近患者检测的B类、C类和D类器械，申请文件还应包括Annex IX第二章5.1（b）小节要求的设计和性能相关的文件。

 

（4）对于伴随诊断（CDx），申请文件还应包括Annex IX 第二章5.2 (b)小节规定的设计相关的文件。

 

（5） 对于D类产品，可能需要提供额外文件证明满足欧洲参考实验室（EURL）的特殊审查要求。

 

NB 可能要求制造商在申请文件中提供技术文件的全部内容、部分内容或摘要以获取足够的信息，进而评估或确认申请产品是否属于IVD器械、器械分类以及所选择的符合性评估程序是否合适以及制定相应的符合性评估计划。

 

注：基于“与 EU 2024/1860 相关的问答文件中的指导”，对于IVDD遗留产品，他们的IVDR 申请无需包含完整技术文件。然而制造商需提交一份技术文件提交计划，以便NB评估或确认申请产品是否属于IVD器械、分类以及所选择的符合性评估程序是否合适。如有必要NB可能需要有关遗留器械过渡到IVDR的额外信息，如器械预期用于取代遗留器械，制造商需提供充分的申请材料以便NB能够提供准确的报价并完成申请审查流程。

 

4.合同/书面协议及申请审查

 

在正式申请提交后，NB将向制造商提供合同文件。双方签署合同后，书面协议即生效，NB随后根据制造商提供的文件启动申请审查流程。

 

NB的申请审查至少包括以下要素：

 

（a）核查申请文件是否符合相关符合性评估程序的要求;

 

（b）核实申请产品作为IVD医疗器械的资格及其相应分类;

 

（c）确认申请人选择的符合性评估程序是否适用;

 

（d） NB是否具有评估申请产品的能力;

 

（e） NB是否具备充足且适当的资源。

 

基于申请审查，NB将决定是否接受申请或拒绝申请（仅在签订合同后）。拒绝申请会通过EUDAMED或其他替代方式（如EUDAMED尚未启用）给出通知。同样，若制造商在此阶段决定撤回申请，NB有义务通过EUDAMED或其他替代方式（如EUDAMED尚未运作）通知撤回申请。如果制造商希望在原申请及相关书面协议中增加新产品，制造商应向NB提交新的申请。如果制造商希望对已提交给NB的申请进行修改，应联系NB讨论修改是否被允许、修改的提交流程以及对现有申请可能产生的影响。

 

5.符合性评估

 

在接受了正式申请并签署书面协议后，NB将对申请进行审查，并制定符合性评估计划，包括针对每个项目开展的符合性评估活动，必要时包括物理、实验室或其他测试。符合性评估活动的选择取决于产品的分类及所选定的符合性评估程序。NB将通知制造商计划开展所需符合性评估活动的时限。接下来我们看一下每种类别产品的符合性评估活动：

 

A类器械：

 

普通A类IVD器械无需NB介入审核，无菌A类IVD器械需要NB进行符合性评估，对于此类器械NB的介入仅限于对建立、维持和确保无菌条件相关方面的审核。

 

B类、C类和D类器械：

 

B类、C类和D类IVD器械的符合性评估包括质量管理体系（QMS）审核、技术文件评估（TDA）以及根据所选符合性评估路径确定的产品测试。除上述内容外，根据产品性质可能需要进行特定的额外程序/流程，例如与主管当局的咨询。根据IVDR Article 48 (6)，某些D类器械可能需要专家介入，以评估制造商提供的性能评估报告。若欧盟参考实验室(URLs)已被指定，URLs必须根据IVDR 法规Article 48(5)的要求验证制造商的性能宣称及相关标准的符合情况。此外，根据IVDR法规 Article 50 (1)的要求，在授予D类产品证书后，NB应通过EUDAMED（如系统功能可用）或在EUDAMED功能可用前通过欧盟委员会平台CIRCABC通知主管当局。

 

伴随诊断（CDx）器械也需要咨询由成员国根据Directive 2001/83/EC或欧洲药品管理局（EMA）指定的主管当局。有关这些程序的更多详细信息，请参见下文的“特定程序”部分。

 

对于质量管理体系（QMS）评估，NB会进行制造商的现场进行审核，必要时还可对制造商的供应商和分包商的进行现场审核，NB 将评估制造商的质量管理体系是否符合法规要求。如果申请中包含一种或多种无菌产品，部分NB可能不在质量管理体系对这些内容进行审核，而是选择进行单独的微生物学审核。NB在审核结束后出具质量管理体系审核报告，记录审核发现，并根据审核结果决定是否发放证书。若审核过程中发现重大不符合项，制造商需在规定时限内予以全面整改，NB在后续审核中核实整改内容，并根据最终审核结果决定是否发放证书。

 

IVD器械的技术文件由NB 根据IVDR法规 Annex II和Annex III中规定的要求进行评估，具体如下：

 

-对于D类器械、伴随诊断（CDx）以及用于自测或近患者检测的IVD器械，每个产品的技术文件都要评估。

 

-对于专业用途的B类和C类IVD器械（近患者检测产品除外），采用抽样方式进行技术文件评估。抽样原则依据MDCG 2019-13的要求，NB可应要求提供抽样说明。

 

需特别注意，NB在评估过程中必须考虑任何适用的通用规范、MDCG指导文件、最佳实践文件及协调标准，即使制造商未声称符合这些要求。例如，如果制造商不使用相关的协调标准，而选择内部测试方法来证明符合特定的一般安全和性能要求，NB可要求制造商提供采用内部测试方法的合理依据。

 

NB可要求多位专家介入技术文件评估，以确保技术文件评估由具备相关领域相关专业知识的技术人员进行。这可能包括但不限于微生物学家、临床医生、统计学家、毒理学家、药品专家、动物/人类衍生品专家、软件专家等。

 

NB会出具技术文件评估报告（TDAR）和性能评估报告（PEAR），记录其评估结果（有时TDAR和PEAR会合并为一份），以及外部咨询的意见、任何发现的问题，并基于这些发现决定是否颁发CE证书。

根据NB采用的评估模式，不符合要求的差距情况可能被记录为不符合项。制造商必须提供纠正和预防措施计划（CAPA）并采取措施解决不符合项。根据发现问题的性质、严重程度和复杂性以及需要采取的行动，NB在提出认证建议前可能要求进行额外审核/评估。如果所选符合性评估路径包含IVDR 法规Annex X中规定的型式检验，则NB将根据Annex X的要求对产品进行额外测试。

 

特定程序

 

除上述质量管理体系（QMS）审核、技术文件评估和测试外，根据产品分类及其他功能/特性，可能还需要额外考虑下表中一个或多个特定程序

产品类型	额外的程序
D类器械	对于属于指定欧盟参考实验室（EURL）范围内的D类器械的性能验证，可能出现以下两种情况： 1.  对于所有自2024年10月1日起向NB提交正式申请的D类器械，NB有义务联系适当的EURL, 就D类产品的性能验证开展咨询活动。在符合性评估过程中，NB应要求EURL通过实验室测试验证制造商声称的性能以及适用的通用规范的符合性，或符合制造商选择的其他解决方案，以确保产品达到至少相当的安全性和性能水平。 EURL进行的实验室测试特别侧重于使用最佳可用参考材料的分析和诊断灵敏度。EURL在60天内提供科学意见。如果欧盟参考实验室的科学意见为否定性结论时，NB可能无法向制造商发放欧盟技术文件评估证书。 2.  对于2024年10月1日之前提交正式申请的D类器械，将在续期前进行性能验证。 对于不在指定EURL范围内的D类器械，NB仍可决定根据IVDR 法规Annex IX第3.4和4.3章节或Anne X第3（f）和（g）章节进行物理、实验室或其他测试。
D类器械，没有通用规范，并且首次申请CE认证	IVDR法规第48（6）条和Annex IX第5.1节或Annex X 3（j）规定的性能评估咨询程序（PECP）适用于此类产品。对于此程序NB在收到制造商提供的性能评估报告（PER）及最新版说明书后五天内，将其发送给欧盟委员会指定的专家小组。由于向专家小组提交PER的时限紧张，NB将跳过详细评估环节，直接将 PER转发给专家小组。此外，专家小组咨询是一个单向过程，这意味着后面没有机会再提交任何其他信息。因此，PER必须尽可能全面准确。 专家小组在收到PER后60个自然日内提供科学意见。NB在其认证决策过程中应适当考虑专家小组的意见。
D类器械测试计划的验证	对于D类器械，在符合性评估的性能评估阶段，无论性能验证活动是由指定的EURL执行还是仅由NB通过替代方式执行都需要制定产品批标准以便制定产品批测试计划，进而在证书颁发后进行产品批验证活动。
D类器械的变更	如果制造商计划进行影响性能和/或预期用途的重大变更，公告机构将对计划的变更进行评估，并决定是否需要进一步评估，以及是否需要咨询EURL
伴随诊断器械	根据IVDR 法规Annex IX第5.2节或Annex X（k）的规定，对于伴随诊断器械，NB应启动与成员国主管当局或欧洲药品管理局（EMA）的咨询程序。如果该药物属于第726/2004号指令（EC）的范围，则上述咨询程序必须与欧洲药品管理局（EMA）进行咨询程序。在该程序中，主管当局或EMA会就器械与相关药品的适用性发表科学意见。 根据IVDR法规Annex IX第二章第5.2节或Annex X（k）的要求，NB需向国家药品监督管理局或EMA提交产品使用说明书（IFU）草稿和安全和性能总结（SSP）草稿。 此外，NB应在向EMA提交科学意见请求前，至少提前3个月提交“提交意向书”。所咨询的药品监督管理局应在收到所有必要文件后，在规定的时间内向公告机构提供意见。在决定是否授予证书时，NB会适当考虑这一科学意见，并将其决定告知被咨询的主管当局。   当计划进行重大变更，且该变更会影响器械的性能和/或预期用途和/或其相对于药品的适用性时，公告机构将评估该变更，并决定是否需要根据IVDR法规第48条进行新的符合性评估，或者仅需签发欧盟技术文件评估证书的补充文件即可。在后一种情况下，NB应征求所咨询的药品管理局的意见，以确认该器械与药品的适用性。咨询的药品监督管理局应在收到有关变更的所有必要文件后30天内给出意见。欧盟技术文件评估证书的补充文件应按照IVDR法规第5.1节(f)项的规定予以签发。

 

6.最终审核和结果

 

当所需的符合性评估活动完成后，NB 将根据评估活动的结果和建议，进行最终审核并作出决策，决定是否颁发CE证书。最终审核由未参与该产品符合性评估活动的人员完成。最终审核过程将会验证以下内容：

 

-用于决策的报告和支持性文件（包括在评估过程中发现的不符合项的处理情况）在其申请范围内是完整且充分的；

 

-是否存在任何未解决的不符合项导致无法颁发证书。

 

决策过程综合考虑最终审查建议、评估文件和其他相关附加信息，以判定产品是否符合IVDR法规的要求，进而决定是否颁发CE证书。在决策过程中，还应考虑上市后监督计划的充分性，包括PMPF计划，以及如需进一步审查时应设定的具体里程碑，或认证所需定义的特定条件和要求。

 

7.证书发放

 

若决策流程最终确定颁发CE证书，NB 将根据适用符合性评估路径签发证书，证书将在欧盟医疗器械数据库（EUDAMED）系统全面运作后上传至该系统。

 

8.监督

 

在初次认证完成后，NB 将制定为保持证书有效性所需的监督活动。NB应持续更新其监督计划，该计划包括对制造商的年度质量管理体系（QMS）审核，在适当时也包括对相关分包商/供应商的审核，评估定期安全更新报告（PSURs），验证安全性能总结(SSPs)。对B 类和C类器械的技术文件进行抽样评估，评估警戒数据以及进行突击审核。

 

NB需至少每12个月对制造商进行一次质量管理体系监督审核，以确保制造商持续维护其已获认证的质量管理体系。监督活动可能包括由NB执行或在其见证下由制造商执行的物理、实验室或其他测试。除对制造商的审核外，在适当情况下可对分包商/供应商进行审核。

 

对于专业使用的B类和 C类器械，NB将根据MDCG 2019-13指导原则的要求制定技术文件评估抽样计划，以确保每年对初始认证的器械组或类别中的具有代表性的器械进行技术文件评估。

 

在证书签发后，NB每五年至少进行一次突击审核，审核可在制造商的场所或其关键分包商/重要供应商的场所进行。

 

根据IVDR法规Article 84(2)的要求，制造商必须向其NB提交器械警戒报告。NB须评估警戒数据并采取适当的行动，包括开展原因明确的审核、文件审查或更新技术文件抽样计划以调整所抽取器械的顺序等，包括评估这些数据是否对已签发的证书产生影响。

 

制造商必须按照IVDR法规Article 81和Article 29中规定的更新频率，为D类和 C类器械编制定期安全更新报告（PSUR）和安全与性能摘要（SSP）。D类器械的PSUR，制造商需至少每年一次提交给其NB。NB需对这些报告进行评估，并在发现数据中存在任何问题时采取适当的措施。

 

对于C类器械，公告机构应验证至少一个其已颁发欧盟认证的器械的PSUR。此项验证可在欧盟质量管理体系（QMS）证书及欧盟技术文件评估（TDA）证书的定期监督或更新过程中进行。SSP必须由参与符合性评估的NB进行验证，并通过EUDAMED系统向公众公开。验证后的SSP由NB在证书注册时上传至EUDAMED系统，并确保其内容在EUDAMED中保持最新状态（如系统功能可用）。

 

制造商还需建立相应流程，在计划对质量管理体系（QMS）或器械进行重大变更时通知NB，通知要求取决于所采用的符合性评估路径。公告机构须对所提出的变更进行评估，确认在变更后质量管理体系或器械的设计仍符合IVDR法规的要求，并将评估结果通知制造商。根据变更的性质，公告机构可能需要开展额外的符合性评估活动，例如质量管理体系审核或技术文件评估，以支持对变更的批准。

 

制造的class D产品批量验证

 

依据IVDR法规Article 48及Annex VII第4.5.3节的要求，公告机构（NB）负责验证已生产的D类器械批次的符合性。该验证基于对制造商的质量控制放行数据以及在符合性评估过程中建立的批次测试计划，以及EURL的相关检测结果（如可获得）。

 

为验证所生产的D类器械的符合性，制造商必须对每一批次的器械进行测试（质量控制放行），完成检测后制造商应立即将相关检测报告提交给NB。此外，制造商还需向EURL（如已指定）提供所生产批次的样品。EURL将进行独立检测，并将其检测结果告知NB。

 

公告机构需记录其对制造商数据和EURL检测结果（如适用）的评估结论。NB应在收到样品后30个自然日内，向制造商通报该批次批准或拒绝的决定。完成上述验证程序后，除非NB在约定时限内通知制造商其他决定，否则制造商方可将D类器械投放市场。

来源：海河生物

关键词： 体外诊断医疗器械