问：持有人委托生产的，技术文件通过技术包形式转移给CMO 工厂，是否需要持有人建立自己的原辅料质量标准、检验操作规程、工艺规程及批生产记录等产品相关技术文件？

答：根据《药品管理法》要求，国家局出的《药品委托生产质量协议指南（2020 年版）》，其中已明确，质量协议应当规定持有人必需向受托方提供必要的技术资料，其中就包括“经药品监督管理部门核准的生产工艺、质量标准、说明书和标签；药品注册申报时原辅料、包装材料、中间体、成品的质量标准及检验标准操作程序”。

 

问：持有人与受托生产厂家往来的记录，如何体现可追溯性？比如用于上市放行的批生产记录、检验记录，采用电子扫描件通过邮件发送，是否需要保存邮件沟通痕迹？来往沟通记录如果通过微信、QQ等聊天工具发送是否可以？

答：持有人和受托生产企业保存记录都应符合《药品生产质量管理规范（2010 版）》要求。

 

问：集团公司将生产场地的文号集中变更到总部持有是否可行？

 

答：目前法律法规没有禁止，但同一集团内部针对同一文号需要配备两个生产、质量管理团队，存在资源的浪费。

 

问：委托生产和接受委托时，各种文件都要MAH签字，因异地原因都只能在复印件上签字，MAH是否可以单独建立审核页，不影响原体系运行?

答：委托和受托双方应签订《药品委托生产质量协议》，MAH 有义务按《药品委托生产质量协议》的职责分工对受托方的部分质量管理体系文件和记录等进行审核批准，具体形式可双方协商。

 

问：办理药品委托生产时，委托方和受托方是否能同时申报？

答：办理药品委托生产时，委托方和受托方如都在省内可以同时申报《药品生产许可证》变更；如跨省，则需要先由受托方向所在地省局申请出具通过药品GMP 符合性检查告知书以及同意受托生产的意见。

 

问：申请办理《药品生产许可证》变更时，是否能将增加自产范围和增加委托生产一起申报？

 

答：可以一起申报，申报材料需同时符合药品上市许可持有人自行生产和委托他人生产2 种情况的要求。

 

问：特殊药品是否可以委托生产？

 

答：血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产；但是，国务院药品监督管理部门另有规定的除外。放射性药品可以委托生产。

 

问：疫苗是否可以委托生产？

 

答：疫苗上市许可持有人应当具备疫苗生产能力；超出疫苗生产能力确需委托生产的，应当经国务院药品监督管理部门批准。

 

问：持有人（含原料药登记人）申报《药品生产许可证》许可变更（场地变更），是否要同时递交药品生产场地变更研究资料？

答：要的。其关联变更不属于重大变更的，关联变更研究资料可与生产场地变更研究资料一并递交审查。关联变更中的重大变更，应另行向CDE 报变更补充申请。

 

问：变更药品上市许可持有人后，药品上市许可持有人和受托生产企业是否要进行GMP 符合性检查？

答：需要的。且在申报前应完成3 批验证，变更药品上市许可持有人除持有人变更外其他都不发生变化的，可以引用2 批持有人变更前的工艺验证批生产和检验记录，即在变更批准后至少生产和检验1 个批次，最后包含形成工艺验证3 批的报告，工艺验证的方案和报告须经双方审核批准。

 

问：治疗类和预防类生物制品的原液和制剂生产是否可以共线？同一车间是否可以生产不同的基因治疗产品？

答：企业应从科学性和GMP 合规性的角度，根据产品的特性和生产工艺开展共线生产风险评估。根据中国药典的规定，预防类与治疗类生物不得使用同一分装间和分装、冻干设施进行分装、冻干，如确需共线生产，则应采用不同的分装间，且设施设备专用或采用一次性密闭系统。对于原液生产，如灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗等这类生产过程中涉及到病原微生物培养的预防类生物制品，其与治疗类生物制品不应共线生产。对于公用系统、物流通道、仓库等其他设施设备需要共用的，企业应进行应当进行充分的、正式的风险评估，并在厂房、设施、设备、人员管理等方面采取有效的控制措施，防止污染、交叉污染的措施。

 

问：企业哪些变更应通过药品GMP符合性检查？

答：原址或异地新建、扩建、改建生产线/生产车间需重新申请GMP 符合性检查。其中改建是指原生产线所涵盖生产车间拆除后重新建设的情况，不包括车间部分功能间改造以及在预留功能间新增设备等情形；扩建指在原生产线所涵盖车间外新增车间，不包括在原有车间增加部分设备的情形。

 

问：同一半成品配制后采用几台分装机同时分装，是否可以认为是同一批？

答：可以认为是同一批，生物制品半成品配制后直接分装至终容器的，如采用不同分装机进行分装，应按分装机划分不同批或亚批。其他产品半成品配制后采用不同分装机进行分装的，建议按分装设备分为不同亚批，以便于追溯，成品的取样应具有代表性。

 

问：是否可在D级洁净区内设置楼梯？

答：可以设置不密闭的楼梯或升降台，但要确保空调系统换气次数、压差、送回风系统符合要求，以防止形成死角。

 

问：仓库中不合格物料、产品的隔离区是否可仅用“红绳子”围起来？

答：企业应考虑是否存在不合格物料和产品与合格物料产品混淆的可能。若仅是临时存放不合格品，可采用移动式隔离；若长期存放不合格品，则应考虑设立不合格库存放。

 

问：注射剂产品是否应开展容器密封性检查？

答：熔封的产品（如玻璃或塑料安瓿等）应当作100%的密封性检测，其他包装形式的注射剂产品，应基于风险评估结果在工艺验证、商业化生产以及产品稳定性考察中开展容器密封性检查，并在商业化生产中制定适当的取样计划，进行抽样检查。

 

问：制剂所用的原料药和内包材均为通过经销商从国外进口，未进行供应商现场审计，是否会影响GMP符合性检查？

答：供应商采用何种方式审计，企业应针对物料对产品的影响程度进行判断，一般情况下，原料药和内包材对产品质量至关重要，应对其供应商的质量体系进行现场质量审计。但在实际工作中，如因疫情等原因无法开展现场检查，建议采取替代方式开展现场审计，如采用视频审计或委托有资质的第三方机构进行审计等。此外，有些供应商不接受现场检查，此时，应至少对供应商的非现场质量审计方式进行评估，并结合该物料历史使用情况，广泛搜集该供应商的相关信息，综合判断该供应商是否能够持续确保所供应物料的质量。同时，企业还应加强质量回顾分析调查，严格控制质量波动的离散性，建立严格的警戒线。

总之，企业应确保所使用物料的质量稳定性。如果主要物料供应商不接受现场质量审计，对于药品生产企业属于高风险事件，企业应采取各种可能措施来降低该风险。

 

问：是否允许冻干粉针剂（抗肿瘤药）生产线引入ADC（抗体偶联药物）（抗肿瘤药）？

答：企业应充分评估拟共线的ADC 偶联物以及化药抗肿瘤药的毒理药理特性，查询其是否存在发育和生殖毒性，是否有细胞毒性，并用基于健康的暴露限度（HBEL）值（如ADE 或PDE）等方法对拟共线高毒性高活性产品进行分类分级。可参照《药品共线生产质量风险管理指南》中4.1.5“某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品共线”的内容进行控制，对于不同毒性和活性的药品生产应当采取不同的科学合理的控制措施。对于有发育和生殖毒性、细胞毒性的药物，建议尽量采用一次性技术，直接接触产品的设备、耗材如灌装针、泵、分液器、管路等专用，或专线生产。

 

问：产品内包材的检验项目如何确定？

 

答：企业应根据风险评估来确定内包材的内控标准，但风险评估需要结合该品种与包材相关研究数据、国家及行业标准、供应商标准、供应商审计、历史检测情况等因素进行充分评估，核心是能有效保证药品质量。企业对药包材不能全项检验的，应根据使用情况至少每年向有资质的单位委托全项检验，如药包材供应商及药包材生产工艺发生变更的，应送有资质的单位进行全项检验。

 

问：直接入药饮片、直服饮片生产过程是否可增加辐照灭菌工序？

答：辐照灭菌不能替代药品生产的GMP 管理，中药药品生产过程中必须严格执行GMP 规范，中药材→饮片→中成药各个生产环节应设置降低微生物负载的措施，严格药材的挑选、清洁、炮制等加工环节，不应当将采用辐照灭菌作为降低药品微生物负载的唯一途径。

中药饮片炮制过程中增加辐照灭菌工序，应按照《中药辐照灭菌技术指导原则》相关要求开展充分研究后再确定是否可增加。

中药制剂应按照药品申报时采用的方法进行生产，如果药品生产工艺未批准辐照灭菌，而在实际生产中拟采用的，应按照药品注册管理办法、药品上市后变更管理办法等要求，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别，经批准、备案后实施。

 

问：药品生产许可证的类型有哪些？

答：根据国家药监局关于实施新修订《药品生产监督管理办法》有关事项的公告（2020 年第47 号）要求，药品生产许可证可分为四种情形。

 

A.药品上市许可持有人自行生产

 

B.药品上市许可持有人委托他人生产

 

C.药品生产企业接受委托生产

 

D.原料药生产企业

 

问：在药品生产、检验和储存过程中，即使不是直接操作，责任主体是谁？

答：责任主体是MAH（Marketing Authorization Holder）。在选择受托生产、检验和销售单位时，MAH必须重点审计这些单位的数据完整性，并对数据造假负主要责任，即使实际造假行为发生在受托方。

 

问：对于委托生产，相关方需要遵守哪些具体规定？

答：委托生产时，药品生产许可持有人必须对受托企业进行评估，并在协议中明确质量责任。此外，委托生产只能委托一次，不能转包。同时，原料药在国内不允许委托生产，但在境外原料药可以委托生产。辅料和包材则允许委托生产。药监部门会将委托生产纳入日常监督检查内容，确保规范执行和药品质量。

 

问：全职人员的定义是什么？

答：通俗的讲，全职人员是指在发生企业违规行为时，能够承担责任并可能因此坐牢的人员。他们通常会与企业签订合同、缴纳保险并领取工资，确保在法律层面全身心投入工作。对于“全职”的定义，关键在于当企业出现问题时，能明确找到负责的人，而非仅看保险缴纳等表面特征。

 

问：企业负责人是否需要天天在公司现场工作？

答：不需要必须天天在公司，现代科技如电话、微信、网络会议和邮箱等通讯工具可以满足其日常管理需求。只要关心工作，查看邮件、会议纪要并参与网络会议，关键在于能在关键时刻做出决策和承担责任。

 

问：生产负责人在委托生产中的角色是怎样的？

答：生产负责人在A证企业中有较大权限，要管理多个部门；而在B证企业中，由于大量委托生产，其角色可能较为尴尬，但同样需要具备经验和能力，参与异常情况调查及召回决策等。

 

问：质量管理体系应该如何覆盖企业所有质量管理领域？

答：质量管理体系应覆盖GMP、GVP、GSP等多个方面，不仅限于GMP，还应包括研发、生产和经营的质量管理，确保药品生命周期全过程符合相关规范。对于使用环节，需确保标签说明书符合要求，避免因使用不当导致的问题。

 

问：如何构建与质量管理体系对应的文件和记录？

答：企业需根据GMP、GSP以及GVP的要求建立对应的规程和记录，并可以选择将GMP、GSP和GVP的要求整合到一套文件中，或者分别建立独立的文件体系。同时，使用DMS系统管理文件时，需要确保系统能够进行验证并持续规范管理，以应对数据审核、产生、报告和组合等过程中的合规要求。

来源：GMP办公室

关键词： 药品生产