2025年5月9号药品审评中心第5期云课堂的第3讲内容是对药审中心2025年1月发布的《化学仿制药口服制剂经肠内营养管给药体外对比研究技术指导原则》进行解读。目前肠内营养管给药主要是通过鼻胃管的形式进行给药，随着全球老龄化日益加剧，老年人吞咽能力有限，故鼻胃管给药方式可能会越来越多。笔者结合自己的以往工作经验及CDE老师的PPT内容对鼻胃管给药方式体外试验的关注点进行分享，以期对大家有所帮助。

二、鼻胃管给药体外试验研究的关注点

首先需要强调的1点是，指导原则针对的是口服仿制药，且说明书中有鼻胃管给药方式时才会启动该体外对比研究；对于仿制药，针对该给药途径一般未要求进行额外的体内生物等效性研究，因此，科学合理的体外对比研究对确保该途径体内安全有效至关重要。下面就对其体外对比研究的关注点进行进一步介绍。

2.1 体外试验的影响因素

一般情况下，体外试验的操作流程是先将药物分散在合适的分散介质中通过适当的方法使药物分散均匀，然后在说明书规定的时间内使用注射器将药品分散液通过鼻胃管输送到收集容器中，接下来再对容器中收集的样品进行相应的分析研究。从整个试验操作过程可以看出影响体外试验的因素主要包括分散介质和鼻胃管选择是否合理，研究用样品是否具有代表性，试验操作方法及取样时间点的选择是否符合要求等，此外还有1个需要重点考虑的因素即产品的处方工艺。

关于分散介质、鼻胃管、试验操作方法及取样时间点一般情况下均是参照产品的说明书进行选择和操作；产品的处方工艺是进行体外试验项目设计的依据，需关注处方中是否存在以下几种情况：如仿制制剂处方工艺与参比制剂存在较大差异、处方中有不溶性成分存在、产品的粒径较大、原辅料与鼻胃管发生吸附或黏附等相互作用等。①粒度大的产品一般需考察粒度分布；②肠溶制剂需考察耐酸稳定性；③缓释制剂需考察溶出度对比分析，以确保产品通过鼻胃管递送药物过程中不影响产品的缓释行为。

2.2 体外试验项目应如何合理设计

体外试验项目设计的总体原则是根据仿制药的产品特性进行风险评估，根据风险评估结果合理设计体外对比研究项目。针对肠内管给药途径的产品其涉及的体外试验项目主要包括以下6种，包括回收率、沉降体积及再分散性、粒度分布、指定分散介质的使用中稳定性、耐酸稳定性及溶出度。具体品种需要做哪些体外试验项目需根据产品特点及风险评估结果而定，并非要完成该指导原则中列出的所有体外试验项目，如果产品的分散性好，粒度小，堵管风险低，那么就不需要进行粒度分布考察；如果所申报的产品既不是肠溶制剂也不是缓释产品，那么就无需开展耐酸性试验和溶出度试验。

回收率试验：对于保证产品给药剂量的准确性至关重要，所有采用肠内管给药途径的产品均需开展仿制制剂和参比制剂的回收率对比分析。

针对回收率试验的注意事项主要有以下几点：回收率的分析方法需经过验证，确保方法可行性；连续给药回收率需使用同一个肠内管开展研究；同时需在试验的整个过程中拍摄代表性图片或视频以证明所提供的定性描述结果的可靠性。

沉降体积和再分散性：药品中的不溶性成分可能会沉降，从而增加堵塞风险。沉降体积试验目的是评估药品在肠内管中的沉降程度，再分散性试验目的是确定沉降固体是否可以再分散给药。为方便操作，可以使用注射器代替肠内管进行该试验，试验时，注射器的尖头朝上，在药品分散液制备后的0min和说明书中规定的最大允许保持时间点记录沉降高度。其可接受标准是仿制制剂的沉降程度应与参比制剂相当；放置后如有沉淀物，经振摇应易再分散。需要注意的是在整个试验过程中也需要拍摄代表性图片，证明药品分散液未发生明显黏连、聚集等现象。

在指定分散介的使用中稳定性考察：如参比制剂说明书中明确规定了药品分散液在肠内管给药前的保存时限，则应进行使用中稳定性研究。主要为药品分散液在拟定贮存条件及拟定保存时限内的理化稳定性提供保证。推荐的操作方法：在拟定的分散介质和拟定的时间间隔，考察拟定贮存条件下与药品分散液物理化学稳定性相关的关键质量属性，如含量、有关物质及其它经评估影响产品质量的考察指标。可接受标准：各拟定考察指标均应符合质量标准要求，同时与参比制剂相当。需要提示申请人注意的是对于药品分散后、给药前室温下保存超过4h或冷藏超过24h的延长保存时间，考察指标应包括微生物学研究。

粒度分布研究：对于粒度较大，造成肠内管堵塞风险较高的产品一般需进行粒度分布研究。粒度分布试验的目的是预测肠内管被堵塞的风险；该指导原则已明确要求在药品分散液通过肠内管给药前及给药后均需测定产品的粒度分布情况，以确保高风险产品能顺利通过肠内管递送药物，保证给药剂量的准确性。一般情况下的可接受标准是仿制制剂的粒度分布应与参比制剂相当。这里有2点注意事项，1个是粒度测定方法需经过验证，确保方法重现性和灵敏度；另外1点是要提供D10、D50、D90水平下的粒径数据，对高风险产品的粒度分布情况进行全面对比。

耐酸性试验：需对包肠溶衣的药品进行耐酸性研究，目的是确保肠溶制剂在经肠内管给药的过程中肠溶衣膜完整性不被破坏。推荐的操作方法：药品分散液通过肠内管模拟输送后，在肠内管出口处收集样品，然后测定样品在酸性条件（一般是指pH1.2或0.1mol/l盐酸介质，持续时间一般为1~2h）下的释放情况；可接受标准：一般情况下，释放到酸性介质中的药物百分比，应符合质量标准要求，且耐酸稳定性应与参比制剂相当。这里需要提请申请人关注，如果原料药对酸敏感，应当考虑其降解的可能性；此外，压片后包肠溶衣的产品不适合肠内管给药，因为压碎分散药物会破坏肠溶衣膜

最后一个体外试验项目是针对缓释产品的溶出度研究，目的是证明缓释制剂经肠内管给药后不影响其药物的释放行为；推荐的操作方法：药品分散液通过肠内管模拟输送后，在肠内管出口处收集样品，使用质量标准中规定的溶出度测定条件，在规定的时间点测定释放的药物量；其检测结果应符合质量标准要求。

以上基本是针对鼻胃管给药体外对比研究的关注点。

2.3 小结

随着全球老龄化日益加剧，这种给药方式会越来越多，笔者结合自己的工作经验及CDE老师的讲解内容，针对其体外试验关注点进行进一步梳理，以期对大家有一定的启示作用。

参考文献

FDA相关产品个药指南

FDA针对鼻胃管给药的指南草案

CDE发布的《化学仿制药口服制剂经肠内营养管给药体外对比研究技术指导原则》