摘  要Abstract 

抗体偶联药物（ADC）是一类通过连接子将有效载荷与靶向特异性抗原的抗体或抗体片段偶联而成的新型靶向生物制品，是近年来抗肿瘤领域的热点。由于其生产工艺具有一定的复杂性，ADC 产品分段生产亟须进行。本文基于ADC 产品的生产工艺特点及要求，重点研究其分段生产可能存在的风险，并借鉴国外ADC 产品分段生产监管经验，提出关于我国实施ADC 产品分段生产的监管对策思考。

Antibody-drug conjugate (ADC) products are a class of novel targeted biological products formed by conjugating a cytotoxic payload to an antibody or antibody fragment targeting specific to a target antigen via a chemical linker. ADC products have become a significant focus in oncology in recent years. Due to the complexity of their manufacturing processes, the divided contract manufacturing of ADC products has become increasingly necessary. This paper focuses on the manufacturing process of and potential risks associated with divided production, draws on international regulatory practices, and proposes regulatory strategies tailored to the Chinese context for managing divided contract manufacturing of ADC products.

 

关键词Key words 

抗体偶联药物；生物制品；分段生产；生产工艺；风险；监管

antibody-drug conjugate (ADC); biological product; divided contract manufacturing; manufacturing process; risk; regulation

 

随着生物技术的不断进步和创新，生物制品行业迎来了新的发展机遇，特别是以抗体偶联类生物制品为代表的生物大分子药物正在市场中迅速崛起。笔者基于对苏州工业园区生物医药企业的调研发现，企业在抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）的研发生产过程中面临实际困难，对生物制品分段生产有着确切需求。

2024 年10 月， 国家药品监督管理局（以下简称国家药监局）印发《生物制品分段生产试点工作方案》（以下简称《工作方案》），正式开启我国生物制品分段生产试点工作。《工作方案》对试点品种提出明确要求，原则上应当为创新生物制品、临床急需生物制品或者国家药监局规定的其他生物制品， 包括抗体偶联类生物制品在内的多种生物制品[1]。笔者对苏州工业园区生物医药企业的调研结果显示，目前分段生产需求最为迫切的品种为ADC 产品。

 

1 ADC 产品工艺特点及生产要求

1.1 ADC 产品工艺特点

ADC 产品的结构组成可以分为靶向特异性抗原的抗体或抗体片段（即裸抗）和有效载荷［如小分子细胞毒药物（以下简称小分子药物）］，通过连接子偶联而成，兼具小分子药物的强大杀伤作用和抗体药物的靶向作用[2]。ADC 产品的生产工艺较为复杂，通常涉及裸抗生产、小分子药物生产、ADC 原液生产和ADC 制剂生产等多个生产环节[3]。其中，裸抗与常规抗体药物生产工艺类似，但部分基因工程改造过的用于定点偶联的裸抗，包括在特定位点引入半胱氨酸、谷氨酰胺、非天然氨基酸、短肽标签和多糖等，生产工艺可能因引入的特异性官能团的特点而有所不同。小分子药物涉及连接子和有效载荷，目前常见的生产工艺是先将连接子和有效载荷进行偶联，再与裸抗偶联。因为连接子和有效载荷都是小分子，都需要有机溶剂进行溶解，两者先进行偶联可使工艺更为可控。小分子药物的合成工艺应参照化学原料药的相关要求开展。ADC 原液的生产工艺通常包括抗体修饰（如适用）、偶联反应和ADC 纯化等步骤。对于偶联反应，需要特别关注有机溶剂的选择，小分子药物的投料比例、pH、温度、裸抗浓度等参数，控制聚体和非特异性偶联物的产生。在ADC 制剂生产环节，由于ADC 产品在溶液储存条件下容易发生降解、聚集等，应开展充分的研究选择合适的剂型，目前一般选择冻干制剂[3-4]。

1.2 ADC 产品生产要求

1.2.1 ADC 产品生产涉及两种类型产品

ADC 产品是大分子药物和小分子药物结合的创新型抗体药物，其小分子药物（包括半合成来源）的生产参照化学原料药的要求开展，裸抗、ADC 原液和ADC 制剂均按照生物制品的要求制备。需要注意的是，ADC 产品的研发和生产企业通常是生物制品企业，其质量管理体系和生产设施设备要求与化学原料药区别较大，通常不具备化学原料药的生产能力。

1.2.2 小分子药物生产可能受到环保要求的影响

ADC 产品中的小分子药物通常为高活性、高毒性化学物质（以下简称高活高毒物质），其生产车间应独立设置，必要时，其生产车间、设施设备的设计和选型应考虑防爆需求。我国生物医药创新活跃地区如苏州、上海、北京、广州、深圳等，因环保要求较高，新建高活高毒物质的原料药生产车间存在困难，相关企业通常需要外购小分子药物，或者对小分子药物进行委托生产。

1.2.3 ADC 原液生产车间有高活高毒物质生产要求

ADC 原液制备过程中存在小分子药物暴露的风险，小分子药物与裸抗偶联生成ADC 原液后，毒性降低。根据现有法律法规和指南要求，生产高活高毒物质应当使用专用生产区域，除非制定并应用经验证的灭活和（或）清洁程序[5]。这类生产车间要求有别于一般的抗体药物生产车间，其设施设备布局和清洁管理、房间压差和温湿度、房间排风换气次数、人流和物流走向、工艺操作流程等均应确保可以避免污染和交叉污染。同时，需要根据物质毒性严重程度进行风险评估，确定药物的职业暴露等级（涉及毒性物质应按照职业暴露高风险等级管理），并根据职业暴露等级制定针对性的防护措施，确保人员、环境和产品的安全[6]。此外，对于涉及毒性物质的废气、废液、固体废弃物（ 三废） 处理， 企业应当建立有效灭活措施，避免对环境造成污染。因此，相关企业需要新建或改建生产车间用于ADC 原液生产，或将相关环节进行委托生产。

 

2 ADC 产品分段生产可能存在的风险

作为有别于整段委托生产的一种委托生产行为，分段生产同时面临一般委托生产的常见风险，以及分段生产的特有风险。

2.1 持有人对产品生产全过程质量控制的相关风险

我国对药品管理实行药品上市许可持有人（以下简称持有人）制度，持有人承担药品全生命周期的质量安全主体责任。持有人的质量管理水平、质量管理体系成熟度、诚信度和责任赔偿能力，对于生物制品分段生产质量风险把控至关重要。生物制品具有一定的复杂性、多样性以及不稳定性，其质量控制受到诸多因素的影响。为了保障生物制品的产品质量，持有人需要对生产全过程实施严格的监控与管理，确保各个环节的顺利协作和质量控制。国内传统的生物制品生产方式是从原材料到制剂的完整连续过程，全过程由一家生产企业完成，该企业可以监控生产全过程，保证生物制品的质量与安全。分段生产则将上述传统的生产过程分割为两个或两个以上部分，这在一定程度上增加了持有人对生产全过程和产品质量控制的难度。此外，若将ADC 产品中的小分子药物进行委托生产并作为分段生产的一段，由于小分子药物和生物制品的生产工艺、设施设备、质量管理区别较大，持有人关键岗位人员可能不具备小分子药物方面的专业知识背景和实践经验，持有人对于小分子药物受托生产企业的管理风险较大。

2.2 持有人与受托生产企业之间以及多个受托生产企业之间权利、义务与责任划分不清的风险

在委托生产中，持有人和受托生产企业各自承担着不同的质量责任。实施委托生产并不意味着持有人能将全部质量责任转移给受托生产企业；持有人承担主体责任也并不意味着受托生产企业不需要对产品质量负责。因此，持有人与受托生产企业需要签订委托生产质量协议，将各方权利、义务与责任划分清楚。委托生产质量协议不仅需要关注最终产品的质量，还需要强调整个委托生产过程应符合法律法规、技术规范和核准事项等有关质量的规定、规程和标准[7]。由于生物制品分段生产涉及两个或两个以上生产企业，各企业之间的权利、义务与责任明晰难度较整段委托生产大。若持有人和受托生产企业之间的权利、义务与责任划分不明确，就可能导致在实际操作中出现问题时，各方相互推诿，影响产品质量和监管效果。

2.3 持有人和受托生产企业所在地药品监管部门跨区域协作面临的风险

与整段委托生产相比，生物制品分段生产涉及的受托生产企业数量可能更多，且涉及跨省监管的可能性更大，监管部门进行监管时需要协调的部门或机构可能更多，监管协调难度增加。同时，这种监管协调还包括统一监管检查尺度、建立信息共享与沟通机制等。另外，生物制品分段生产出现质量问题时的监管措施更为复杂。在分段生产模式下，当其中一段的生产企业出现生产质量问题时，其下游企业可能会面临衍生的生产质量问题，进而造成持有人及相关生产企业所在地药品监管部门均需要进行相应的调查及调查信息共享，增加了监管工作的复杂程度。

2.4 多场地信息有效传递的沟通风险

生物制品分段生产涉及多个生产场地，需要持有人在多个场地间进行有效沟通，确保变更传递、变更评估的有效性。然而，各生产场地的质量管理体系通常存在差异，即便是同一集团下的不同生产企业，也可能存在个性化情况。因此，生产过程涉及企业数量越多，多场地管理的风险就越大，场地间信息有效传递的沟通风险也越大。同时，生物制品生产过程中使用的各种材料来源复杂，持有人与上下游企业应保证有效的沟通，充分掌握物料信息、生产变更信息和偏差信息等关键生产信息，保障药品质量的一致性。特别是在分段环节较多的情况下，承担不同环节生产任务的几家企业之间可能没有直接沟通交流，这就需要持有人在中间发挥重要的沟通交流桥梁作用，这种间接的沟通交流使得信息传递有效性降低的风险进一步增加。

2.5 不同主体之间物料、中间产品、半成品的储存、转运、交接质量风险和责任风险

在生物制品分段生产模式下，某些步骤无法连续进行，会涉及中间产品的储存、转运、交接。该过程既包括时间上的不连续，也包括空间上的不连续。其中，关于时间不连续的情况，在整段生产中也较为常见。根据相关指南要求，原则上凡涉及不连续操作的步骤，对于需要储存的中间产品均应进行稳定性研究，以保证中间产品的稳定性。分段生产还涉及空间不连续的情况，因此ADC 产品还面临小分子药物、裸抗、ADC 原液等运输过程中可能存在的脱冷链风险，蛋白翻译和折叠影响产品有效性的风险，以及不同质量管理体系对物料质量控制能力存在差异的风险等。

2.6 质量安全事件调查归因难度增大以及损害赔偿的追责风险

虽然持有人对产品负有质量安全主体责任， 一旦上市产品发生质量安全事件， 持有人的责任不可推脱，但在追溯ADC产品分段生产各方责任过程中，由于涉及生产环节的企业数量在两个或两个以上， 归因调查的难度加大。同时， 损害赔偿责任的划分与落实也可能引发争议和纠纷。

 

3 国外ADC 产品分段生产及监管情况

3.1 国外ADC 产品分段生产情况

国际上，ADC 产品是生物制品分段生产实践中的一大类产品。近年来，全球已上市ADC产品大多采取了分段生产模式，如表1 所示。与单克隆抗体（以下简称单抗）产品相比，ADC 产品的分段环节更多，涉及的生产场地也更多，其祼抗、小分子药物、ADC 原液、ADC 制剂可能由不同的生产商负责生产，且多为跨国模式。例如，阿斯利康和第一三共合作开发了德曲妥珠单抗（Enhertu）， 该产品是2023年全球销售规模最大的ADC 产品，其小分子药物MAAL-9001中间体在日本大町生产，ADC 原液在日本福岛生产，此两处生产场地均属于第一三共，其ADC制剂则在德国生产。又如，罗氏的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）的裸抗由位于美国加州瓦卡维尔的罗氏旗下子公司基因泰克生产，ADC 制剂则在瑞士凯泽劳斯特生产。虽然其小分子药物DM1 中间体和ADC 原液的生产场地未公布，但从注册文件来看也位于不同生产场地，其中DM1 中间体有两处生产场地。

 

 

 

3.2 国外ADC 产品分段生产监管经验

3.2.1 生物制品原液主文件制度

美国和日本均实行生物制品原液主文件制度。美国药品主文件（drug master files，DMF）制度的登记内容包括4 大类（原为5 大类，其中Type Ⅰ已被取消）， 分别为：Type Ⅱ， 涉及原料药、原料药中间体、生产原料以及制剂；Type Ⅲ，涉及包装材料；Type Ⅳ，涉及赋形剂、着色剂、香料或生产中使用的物料；Type Ⅴ，涉及美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 可接受的参考信息，欧洲药典适应性证书（certificate of suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia，CEP） 已收录于《欧洲药典》（European Pharmacopoeia） 的原料药和辅料。《DMF 指南》（Drug Master Files Guidance for Industry）中明确，DMF 可用于支持（但不能替代）美国药品注册申请，包括向生物制品审评与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）提交生物制品许可申请（biologics license application，BLA）[8]。同时，《DMF 指南》中亦表示，尽管FDA 支持企业在进行BLA 时使用DMF， 但BLA 持有人通常应了解并控制其持有的生物制品生产全过程。因此， 基于科学考虑，FDA 通常希望申请人将原料药、原料药中间体或药品的信息直接用于提交BLA。与美国的DMF 制度类似，日本施行药用原辅材料（drug substances） 主文件（master files，MF） 登记制度。该制度适用范围包括：药品原料药、中间体和制剂原料（散装特殊剂型等）；新辅料以及与以往配方比例不同的预混辅料；医疗器械原材料；再生医疗等产品的原材料（如细胞、培养基、培养基添加剂、细胞加工用材料等）；容器、包装材料。日本药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）披露的已注册MF 列表中，包含英夫利西单抗原液、曲妥珠单抗原液等生物制品原液。相关企业进行MF 登记的生物制品原液申请材料可被制剂厂家引用，以支持制剂的上市许可[9]。

3.2.2 持有人或生产企业承担产品质量安全责任

美国将生物制品合作生产模式分为3 种情形：分开生产、共享生产和委托生产[10]。其中，分开生产和共享生产模式中，各参与方分别获得生物制品的部分或全部生产许可， 因此均需要直接对FDA 负责。委托生产模式中， 仅持有人获得生物制品的完整生产许可， 再委托给各受托方进行生产， 因此各受托方向持有人负责， 持有人向FDA 负责。

在各参与方的责任方面，上述3 种生产模式原则上是一致的，即持有人是产品的最终责任人， 需要对以下内容负责：产品的安全性、纯度和效价；确保产品生产符合BLA 相关规定和相应的法律法规；确保符合产品及生产标准。在具体的生产过程中，持有人的责任包括对产品最终放行负责，识别生产问题或偏差并采取预防和纠正措施，建立程序接收偏差、不良反应及投诉信息，向FDA 报告偏差和变更情况等。

3.2.3 各生产场地可单独获得药品生产质量管理规范认证

在欧盟， 生物制品原液生产、制剂生产， 以及细胞库建立， 均可单独获得欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）的药品生产质量管理规范（good manufacturing practice，GMP）认证[11]。目前，我国一些企业的生物制品生产基地已通过EMA 的GMP 认证。例如，药明生物的生物制品原液生产基地、生物制品无菌制剂生产基地和细胞库生产基地均通过了EMA 的GMP 认证；复宏汉霖的曲妥珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗，原液生产线和制剂生产线均获得了EMA 的GMP认证。

 

4 关于我国实施ADC产品分段生产的监管对策思考

4.1 加快ADC 产品分段生产试点工作

在生物医药产业聚集和创新活跃地区可加快开展ADC 产品等生物制品分段生产试点，重点评估申请试点品种分段生产的必要性、持有人对受托生产行为质量管理的能力、参与分段生产企业的生产与质量管控能力等因素，优先在实施质量一体化管理的集团型医药企业开展试点。通过试点工作探索ADC 产品分段生产风险管控、监督管理等方式，为后续工作积累实践经验。

4.2 制定ADC 产品分段生产工作指引

建议出台ADC 产品分段生产试点工作指引，明确可分段生产环节、分段数量限制、分段生产申请与审批流程、分段委托生产行为管理要求、分段生产关键技术点风险管控要求等。建议明确ADC 产品分段生产环节数量限制，例如最多分为小分子药物、裸抗、ADC 原液和ADC 制剂4段，并将生产场地涉及省份数量控制在3 个以内。建议在分段生产申请材料中，明确ADC 原液的质量标准、有效期以及在转运过程中的储存运输条件，要求持有人建立相应的中间产品出厂放行与入厂前检验制度，建立产品储存运输包装系统，确保运输过程质量，建立完善的产品稳定性研究数据系统，全面支持产品的生产、储存与运输等全流程。对于获批开展ADC 产品分段生产的企业，可在其药品生产许可证上明确试点品种的生产环节（如小分子药物、裸抗、ADC 原液、ADC 制剂等），并在药品批准文号上明确各分段环节生产企业、药品生产许可证编号、生产地址等信息。此外，建议指导持有人与每个受托生产企业分别签订分段生产委托生产质量协议，明确企业间的责任划分。

4.3 建立ADC 产品关键物料主文件制度

建议借鉴美国和日本的DMF和MF 制度经验做法， 探索对ADC 产品的关键物料进行主文件备案，包括ADC 产品的小分子药物、裸抗、ADC 原液等。主文件制度可采取自愿原则，由企业自主决定是否进行备案。通过对ADC 产品关键物料与制剂进行分开管理，为生物制品分段生产试点工作和后续可能的推广实施中关键物料的身份认定和管理提供制度依据。建议优先对ADC 产品的小分子药物进行主文件备案管理，允许持有人在将小分子药物视为起始物料的同时，对小分子药物生产企业按受托生产企业进行管理。

4.4 建立跨省监管协调机制及信息共享机制

根据《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》[12]，跨省监管中不同省份药品监管部门的责任划分进一步明晰。需要关注的是，在工作实践中，跨省监管的协调难度依然较大，信息共享渠道有待进一步畅通。建议在跨省委托生产监管协作的基础上，结合分段生产在不同省份均有部分生产任务的特点，建立持有人及各段生产企业所在省份监管协调机制，由持有人所在地省级药品监管部门牵头，开展覆盖全生产过程的联合监督检查；探索依托现有智慧监管系统，鼓励分段生产企业接入系统，上传分段生产品种生产过程和检验检测相关信息，实现分段生产监管信息化，便于跨省监管工作开展。

 

5 结语

当前，我国正在健全推动经济高质量发展体制机制，深化供给侧结构性改革。实施生物制品分段生产，有利于推动生产要素创新性配置、劳动资料优化组合，促进生物医药这一战略性产业发展。考虑到在监管上既要“放得活”又要“管得住”，建议尽快遴选质量管理水平较高的企业进行试点，形成生物制品分段生产的具体机制与制度，指引企业合理管控风险，支持监管部门有效协调监管，促进生物医药产业高质量发展，保障药品领域高水平安全。

 

来源：中国食品药品监管杂志

关键词： 抗体偶联药物