【问】从产品的工艺设计开始，工艺验证分为哪几个阶段？首次工艺验证的原则是什么？

 

【答】工艺验证需遵循全生命周期管理原则，分为三阶段：

 

1.  工艺设计（阶段一）：应当建立目标产品概况（TPP）和目标产品质量概况（QTPP），确认关键质量属性（CQAs），确定控制策略。应当通过工艺开发、工艺放大获得产品和工艺知识，确定商业规模生产工艺。

 

2. 商业规模生产工艺验证（阶段二）：应当对工艺设计进行评估，确认工艺是否具备可重现的商业化生产能力。在我国现有法规标准体系下，商业规模生产条件下开展的首次工艺验证一般在提交药品上市许可申请前完成。

 

3. 常规生产的持续工艺确认（阶段三）：在常规生产阶段，证明既定的商业规模生产工艺能够维持在受控状态。

 

首次工艺验证的原则：

 

首次工艺验证是在工艺开发、设计完成后进行的第一次工艺验证，标志着产品从开发和临床试验样品生产转移到商业规模生产，证明在商业规模生产下工艺设计的有效性和工艺控制策略的适用性。采用新处方、新工艺时应当进行首次工艺验证，验证产品生产工艺在商业规模生产条件下的适用性。

 

应当涵盖产品的所有规格，可根据风险评估的结果采用简略的方式（如括号法、矩阵法）进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件等进行验证，或适当减少验证批次。

 

应当涵盖产品涉及的所有生产线，以证明生产工艺在每条生产线上的可行性和稳健性。

 

【问】单一原液的生物制品采用多批原液混合生产制剂的，其工艺验证至少需要满足哪些要求？

 

【答】单一原液的生物制品采用多批原液混合生产制剂的，应当符合预定用途和注册要求。应当确保每批次原液的质量符合要求、可追溯，原液混合生产等工艺稳定可控。

 

多批原液混合应当经过验证，验证应当包括原液批次数以及每批原液的比例范围。

 

应当根据混合策略充分评估确定验证方案，需要考虑不同的混合体积比例、批次数目等的变异可能对解冻（如涉及）和配制混匀过程产生的影响。

 

对于使用冻存的原液生产的品种，应当对解冻条件进行考察。原液合批生产的操作不应影响单个包装原液的解冻速率或解冻步骤的操作时间，否则应当通过验证证明这些变化不会影响蛋白的质量。此外，在解冻和配制过程中原液的稳定性应当经过验证。

 

配制均匀性方面，在制剂生产前应当确保合并使用的原液批次质量均一，同时应当证明经配制后的中间产品混合均匀。配制均匀性的考察中应当充分考虑影响混匀效果的因素，例如配制体积（批量）、搅拌转速、混匀时间，验证时所选择的条件应当能够覆盖商业化生产时的范围。此外，原液如经过冻存，应当在风险评估的基础上选择经冻存后的原液批次进行均一性验证。 

 

制定取样计划时，应当考虑真实反映配制系统内的整体混匀情况，在配制系统混合均一性研究的基础上，确定验证过程中的取样计划（如取样位置、取样数量等），以避免取样缺乏代表性。所考察的指标应当结合产品本身的特性进行评估，除蛋白质含量、辅料含量外，对于有特殊要求的产品还应当考虑产品相关杂质，如聚体、降解物含量等，以充分评价中间产品质量的均一性。应当结合分析方法的波动情况，合理制定混合均匀性的可接受标准。

 

来源：上海药品审评核查中心

关键词： 药品 工艺验证