人体是一个复杂的相互关联的网络系统[1]。很多复杂疾病是由多个因素综合作用的结果，其发病机制可理解为多途径、多靶点的网络变化[2]。疾病的复杂性限制了常用单分子药物治疗的疗效。例如2型糖尿病（T2DM）是在胰岛素抵抗的背景下，导致β细胞胰岛素分泌功能逐渐减退。T2DM患者常会有肥胖、卒中、充血性心力衰竭、冠心病、心肌梗死和外周血管疾病等并发症，对于T2DM患者来说，可靠的血糖控制并不是治疗的唯一目标，要追求的其他重要目标还应包括减轻体重、缓解症状、预防微血管和大血管损伤[3-4]。

 

很多糖尿病药物单药治疗被证明不能成功地提供令人满意的血糖水平和其他合并症管理，通过与具有不同作用机制的药物联合治疗来控制血糖水平和并发症是当下糖尿病治疗的新趋势[5]。过去新药研究主要关注对单一靶点具有高亲和性和高选择性的药物，认为这样能最大限度地发挥药效，减少不良反应，但由于人体中的分子网络可能受到冗余途径的调节，即当一种信号途径被抑制时，可能会通过另一条途径，冗余途径可以相互补偿，因此实际应用中常会发现单一靶点药物毒副作用大、易产生耐药性等问题[6-7]。

 

复杂疾病的治疗需要以及单一靶向药物的局限性导致联合用药成为一种趋势，例如奈比洛尔和缬沙坦联用治疗高血压[8]、度拉糖肽联合赖脯胰岛素治疗T2DM[9]。临床发现联合用药具有增加疗效、减少剂量和/或在具有相同的疗效下减少不良反应以及降低耐药性等诸多优势[10]，但是多种单一药物制剂联合应用的给药方案会使患者用药负担加大，降低患者的依从性，同时多种药物之间的相互作用也使患者遭遇的风险增加，因而研究人员考虑将2种或多种药物结合在同一给药单位上得到固定剂量组合制剂，即活性成分复方制剂（fixed dose combination，FDC）[11]。有人将这种复方制剂定义为将2种或2种以上具有不同药理作用模式的活性药物成分（active pharmaceutical ingredients，API）以固定的比例配制成一种单一剂型[12]。

 

复方制剂在保持联合用药优势的同时，还可以改善患者依从性、改善疾病管理和降低成本[13]。这些优势促使活性成分复方制剂成为新药研发的一个新趋势，越来越多的活性成分复方制剂上市[14]。本文对复方制剂的优缺点、制剂策略及新技术进行总结，为活性成分复方制剂的开发提供指导。

 

复方制剂的优势与局限性

 

随着临床上联合用药疗法的应用和普及，复方制剂也逐渐成为新药研发的重要方向，因为复方制剂在保持联合用药优势的同时，还可以改善患者依从性、改善疾病管理和降低成本。但同时复方制剂也存在着不足，一定程度上限制了其应用。复方制剂优缺点分别见表1和表2。

 

API复方的制剂与新技术策略

 

2.1 单片系统

 

当2种或多种成分不会发生化学反应且溶出时曲线相似时，可将不同药物成分简单混合或将多种药物成分制成共晶或共无定形等形式后与辅料直接制成单一的制剂单元，如片剂或胶囊。其最大特征在于不需要特定考虑特定制剂结构以将不同的药物组分在空间上分开，这样制成的单一制剂单元可称为单片系统。

 

多组分简单混合均匀或制成共晶或共无定形形式再制成单一制剂单元，使得其配方和工艺可以按照常规单一成分制剂的制备方法处理，从而极大地简化了配方和制备工艺。由于许多API都是难溶性成分，很大程度上限制了这些活性成分的开发和应用[24]。当水溶性差的成分用于组合时，为了提高溶解度和溶解速率可以使用共晶和无定形固体分散体技术[25-26]。

 

药物⁃药物共晶由于能够为固定剂量组合药物的开发提供策略而在制药行业受到越来越多的关注，有人设计了盐酸曲马多⁃塞来昔布共晶体，并证明了共晶体在改善药物的溶解度和溶出度方面具有实用性，且该共晶体制成口服片剂，用于治疗急性疼痛[27]。有人针对美洲锥虫病，将苄硝唑和泊沙康唑和辅料制成无定形固定分散体后组合在一起，与单药成分和物理混合物相比，溶解度显著提高[28]。共晶用于复方制剂的另一优点是能改善成分的可压缩性，有利于混溶性较好的2种成分直接混合后压缩成片。例如尼美舒利和烟酰胺共晶大大提高了2种成分的可压缩性，可直接压缩成片剂，与普通片剂相比，共晶片剂的硬度更大[29]；市面上的大多数固体分散体都是片剂，但当无定形固体分散体生产片剂时，关于API的可压缩性和重结晶问题值得关注[30]。

 

在生产中使用热熔挤出法来制备固体分散体有着独特优势，制备过程中不使用有机溶剂，省去干燥的步骤；操作工艺简单，可实现连续化生产，提高生产效率[31]。根据热熔挤出工艺条件的不同，药物可以结晶或无定形的状态存在，但更多是用于制备无定形固体分散体，因为口服给药后，与药物的晶型相比，无定形形式可以提供更高的血药浓度[22]。共无定形技术则是无定形固体分散体的进一步发展，在保持溶出优势的同时，还避免了无定形固体分散体药物和辅料之间易分离，易转晶等问题[32]。例如有人将阿托伐他汀和赖诺普利以共无定形的形式组合在一起，提高了阿托伐他汀的溶出，同时赖诺普利能抑制阿托伐他汀的重结晶，保持了共无定形体系的稳定性。在压缩成片时更能保持稳定[33]。

 

2.2 多层片剂

 

当2种成分化学上不相容和/或不同成分需要不同的溶出度曲线时，采用单片系统就不合适，多层片是合适的选择[34]。多层片由2个或更多的压缩层组成，将化学不相容的成分分别放于不同层，避免成分间发生反应，如果层与层之间的反应导致稳定性仍不能满足要求，还可以在2种成分之间插入一个中间层[35]。例如在普伐他汀和阿司匹林多层片中，为了防止两者发生反应，在2层之间添加了含有碳酸钙、氧化镁、碳酸镁或磷酸钠的碱性层作为缓冲层[36]。

 

多层片也可以是一种受控或持续给药系统，根据药物释放特性的不同，可分为速释层和缓释层，这有助于具有不同释放曲线的不同药物的联合递送[37]。速释层药物迅速释放短时间提高血药浓度达到负荷剂量，缓释层缓慢释放以长时间保持有效的血药浓度，这就减少了服药次数且提高了疗效。例如有研究者用二甲双胍和阿托伐他汀设计了一种胃保留双层片剂，阿托伐他汀在速释层中快速释放作为负荷剂量，二甲双胍在缓释层中逐渐释放维持剂量，用来治疗T2DM血脂异常并发症[38]。

 

使用热熔共挤技术可以进一步改善双层片剂中的药物释放。热熔共挤技术是热熔挤出技术（hot⁃melt extrusion，HME）的进一步发展，共挤定义为2种或多种材料通过同一模具热熔挤出，形成多层挤出物[39]。根据不同层中使用的聚合物的类型和浓度，可以设计出2种药物具有不同释放速率的固定剂量组合产物，例如由辛伐他汀和阿司匹林组成的热熔挤出技术共挤出复方制剂，阴离子聚合物用于延缓辛伐他汀释放，阿司匹林则在基于聚乙烯吡咯烷酮的速释层中即时释放。共挤出双层片中阿司匹林的释放明显优于传统双层片[40]。

 

多层片剂传统的制备方法是在旋转式片剂机上生产，将缓释层药物和速释层药物分别填充到模具中后，通过同时压实或者每层依次压实而成[41]。这种方法在生产中会面临以下挑战：

 

①由于对单个层或整体的重量控制不准确而导致活性成分分布不均或不同层重量相差过大，最终片剂易碎[42]。对于这种情况，要尽量根据不同层所包含的药物剂量差异，使用一些常见赋形剂来保持不同层的成分组成和重量上的相似性。就双层片剂而言，2层之间的重量比最好不要超过1∶6[12]。

 

②由于各层材料的塑性和脆性差异导致层与层之间弹性不匹配，在制造和贮存时容易分层[43]。双层片生产时第1层的压缩力是影响片剂的整体稳定性重要因素，通常在2~18kN的范围内，过高的压缩力会使压出来的层表面过于光滑，降低层面之间的黏力，增加分层危险；此外层压缩顺序也是十分重要的，一般将容易碎裂的材料压缩为第1层，具有更大变形能力的材料作为第2层。最后可以选择单向或双向的锥型模具来降低压缩过程中的空气截留。得益于压片机的发展，许多双层压片机为双层片的生产提供保障。这些压片机能很好地控制压片时的压力以及不同层的层重等影响双层片剂稳定性的因素[12]。

 

③由于直接接触而导致的层交叉污染以及相对较低的生产效率也是双层片剂生产中一大问题[44]。为此可以在多层片的层间插入缓冲层或使用包衣技术避免层与层之间的直接接触。值得注意的是胶合丸技术是改善多层片分层以及层之间交叉污染的有效手段。即将每层单独压实，并使用鱼明胶和聚乙烯吡咯烷酮K90（PVP K90）作为胶合剂将各层连接起来。使用胶合丸技术的双层片不易分层且避免了不同层之间的交叉污染[45]。

 

目前已有诸多技术能有效地对双层片进行表征。例如使用X射线断层扫描作为一种无损检测方法，能得到双层片的三维图像使片剂内部的分层、裂纹、空洞和其他断裂模式可视化，并探索多层片剂的机械失效机制。例如采用该方法研究了微晶纤维素和乳糖二元混合物及双层片的压片行为[46]。采用非接触式激光轮廓术来表征双层片的表面形态和粗糙程度[47-48]。使用空气耦合声学技术来测定双层片剂的力学性质，基于共振频率测量和计算确定了杨氏模量、泊松比和质量密度等力学特性[49]。

 

2.3 活性薄膜包衣片

 

多层片剂在复方制剂产品中广泛应用，但是每层之间的弱界面黏合强度可能导致片剂在制造、运输或通常的储存过程中损坏[50]。为了应对多层片的局限性，除了前述的采用胶合丸技术外，复方制剂片剂设计的另一策略是引入活性包衣技术[51]，即在包衣片的片芯上包裹一层活性涂层，将整片片剂分为核心层和活性涂层2个部分，将易发生化学反应的活性成分分别置于核心层和活性涂层中，从而避免接触发生化学反应[52]。

 

涂层使包衣片可以根据需要调节2种API的释放曲线。将需要缓释的成分置于片芯上，将可速释的成分放在包衣层或活性涂层中，口服时包衣层首先溶解以释放包衣层中的活性药物以为其快速作用提供初始剂量，然后其他缓释活性药物从片剂核心基质中释放以维持有效剂量[53]。例如，有人利用活性包衣技术将含有酒石酸依格列汀的薄膜包衣涂覆到含有二甲双胍盐酸盐的基质核心片剂上，研制了速释酒石酸依格列汀和缓释二甲双胍盐酸盐的固定剂量复方片剂治疗T2DM[54]。与多层片不同的是包衣片可以将湿敏性、酸/碱不稳定的药物与外部环境隔离[55]。

 

此外活性薄膜包衣技术能够生产小尺寸片剂，便于吞服，并且能够为含有低剂量API和高剂量API的不成比例的复方制剂提供有效的递送平台[56]。例如利用包衣技术制造的格列美脲（2mg）和二甲双胍（500mg）包衣片，将二甲双胍置于片芯缓释，格列美脲置于包衣层用于速释，两者比例相差250倍，仍可以保持稳定性[57]。一般是通过在旋转滚筒中不断移动片芯并用含有溶剂和成膜溶质的包衣液喷涂来涂覆包衣[58]。但是这种方法有2个主要的技术挑战：

 

①难以确定涂层终点。一般包衣终点取决于悬浮液的喷洒量或核心片剂的重量增加。但是活性薄膜技术中因为片芯重量的变化，通过片剂重量的增加来控制过程的进行容易出错，此外残余溶剂含量会进一步影响结果。在活性包衣过程中，可以定期采集片剂样品，分析片剂增重和在片芯中沉积的API量。以近红外光谱和拉曼光谱作为在线过程分析技术工具来确定涂层端点，太赫兹脉冲成像（terahertz plused imaging，TPI）是一种无损测量技术，可用于测定药物片剂的涂层厚度[59-60]。

 

②如何保证保活性涂层中的含量均匀性。对于活性薄膜包衣技术来说，含量均匀性被认为是关键质量属性[54]。对于传统的混合，造粒，压实制备的片剂，因为原料药与辅料紧密混合，适当控制片剂的重量变化可以保证片剂含量的均匀性[61]。但是控制活性包衣层中含量均匀性的配方或工艺因素与之不同，在活性涂层中，API与涂层材料一起喷洒在已经形成的芯片上。片芯的移动、喷涂速度和时间都会影响含量均匀性，因此对喷淋操作的控制是保证成品含量均匀性的关键[54，62]。包衣含量均匀性分为片内包衣均匀性和片间包衣均匀性。TPI或光学相干断层扫描技术能够表征片内包衣均匀性。而片间包衣均匀性可以通过TPI、质量均匀性、含量均匀性或离散元法等计算模拟工具来确定[54，63-64]。

 

关于包衣片，还有一些新技术：

 

①静电涂层技术。这项技术先是制备了具有一定导电性能的片芯，再利用电磁场将相反的电荷施加到另一种带有某种涂层材料的药物上。由于片芯和涂层的电荷相反，涂层会沉积在片芯上。随后将包衣片加热到70℃~100℃以保证包衣物的黏附性。该技术最大能在片芯上沉积5mg第2种药物，但不适合热敏性成分[65]。

 

②压缩包衣技术。这项技术主要将含有立即或控释药物的片芯由含有具有相同或不同体外溶出曲线的第2种药物的压缩涂层隔室包裹，可能适合不耐热和对水分敏感的药物[66]。

 

③Enrobing技术是采用包衣模具技术，将待包衣的片剂单独引入位于相对匹配模具之间的2个可密封明胶薄膜之间。该技术具有将第2种药物包含在包衣膜中的灵活性[67]。

 

④液体分配技术。先通过直接压缩生产双凹芯，通过将液体载药制剂分配到双凹芯的表面上，可以生产复方制剂片剂。液体制剂由含有聚合物的原料药和溶解在有机溶剂中的赋形剂组成，沉积在凹面中，然后蒸发溶剂并形成薄膜涂层[68]。

 

2.4 多颗粒系统

 

多颗粒给药系统包括颗粒、微丸、迷你片等多种类型。可以广义地定义为由离散的多个单位组成的固体口服剂量系统。口服固体制剂最常用的多组分系统是将微丸或颗粒压片或封装成胶囊[69]。例如Ferrer公司治疗心血管疾病的多药丸，将阿司匹林（100mg）、雷米普利（2.5，5或10mg）和阿托伐他汀（20mg）各自制成小药丸后封装到同一胶囊中[70]。

 

除了以固态填充外，还可以液态填充，可以将颗粒或球丸与液体混合或将装满液体的小胶囊放入装满液体的大胶囊中[71]。例如由度他雄胺（0.5mg）和盐酸坦索罗辛（0.4mg）组成的硬胶囊，用来治疗良性前列腺增生中度至重度症状，将度他雄胺制成充满液体添加剂的明胶软胶囊，将盐酸坦索罗辛制成为微丸，两者共同填充到羟丙基甲基纤维素硬胶囊中[72]。多颗粒系统是由离散的小单元组成，这让比例相差大的成分也能稳定的组合在同一剂型中，例如布洛芬和磷酸可待因复方胶囊。分别将高剂量布洛芬（200mg）制成肠溶缓释微丸，低剂量磷酸可待因（13mg）制成速释微丸在组合到大胶囊中，两者比例相差约15倍，但仍可以稳定的组合在同一剂型中[73]。

 

多颗粒系统用独立的颗粒负载不同释放曲线的活性成分，同样适合不同释放曲线药物的联合递送，但相比于片剂，多颗粒更具治疗优势，颗粒能均匀的分布在胃肠道中，从而降低局部药物浓度过高引起的毒性风险[74]。多颗粒系统中，化学不相容的成分以离散的颗粒组合在同一剂型中，结合包衣技术在这些颗粒上涂覆各种密封涂层和防潮层，可以进一步提高化学不稳定和湿敏性药物的稳定性[75]。

 

制造包衣颗粒的关键是颗粒芯的制备，常用方法是湿法造粒，也可用挤出或滚圆法。优点是丸粒的粒度分布较窄，易碎性较低，但颗粒表面一般比较粗糙。不过芯表面的质地（光滑或粗糙）以及粒度和密度可以通过熔融造粒来改变[76]。熔融造粒是添加在低温下熔融或软化的黏结剂，促进固体颗粒团聚的尺寸增大过程，常用热熔挤出法和熔融喷雾凝固法[77-78]。

 

用热熔挤出技术熔融造粒特别适用于需要更高载药量的复方制剂产品，在某些情况下，通过使用熔融造粒技术，载药量可从50%增加到80%~90%，在双层复方制剂产品中，如果2种药物剂量都是300mg，则片剂总重量从1200mg（50%载药）可减少到750~667mg（80%~90%载药）[12]。载药量的提高能有效控制产品的尺寸和重量，从而提高患者的顺应性。通过熔融喷雾凝固工艺制造出具有光滑形态、可控粒度和高密度的多颗粒芯，很容易通过流化床包衣。

 

2.5 3D打印技术

 

因为复方制剂产品剂量调整的不灵活使需要个性化给药的患者不适合使用复方制剂产品[79]。随着3D打印技术的发展，许多能够个性化给药的复方制剂产品也被生产出来[80]。3D打印是一种用于通过铺设直接从数字文件中获取的不同形状的连续材料层来制造3D对象的过程，3D打印技术作为一个新兴平台，在药物个性化的情况下提供了许多好处[81]。与传统药物的制造技术相比，3D打印可以将不同成分自由地形成特定的几何形状，可用于分离不相容的物质，并通过形状和尺寸以及赋形剂控制不同成分的释放速率[82]。

 

为了得到个性化的复方制剂，目前制药领域中3D打印技术大致聚集在粉末床融合技术、基于喷嘴的挤出系统和激光打印上[68]。粉末床融合技术中常用的是选择性激光烧结成型技术（selective light sintering，SLS），是利用激光将含药粉末烧结成型。SLS已成功打印了含灵活治疗剂量的氨氯地平（2~10mg）和赖诺普利（4~20mg）的圆柱形抗高血压片剂[83]，为需要不同剂量要求的高血压患者提供了选择。SLS还打印了含扑热息痛和布洛芬的具有不同释放特性的多层片，通过将2种成分分别和Kolli⁃coat IR（速释）和乙基纤维素（缓释）混合，来控制药物释放[84]。

 

基于喷嘴的挤出系统可以分为熔融沉积建模（fused⁃deposition modeling，FDM）和半固态挤出（pressure⁃assisted microsyringe，PAM）。在抗结核药物中，目前利用FDM制造了一种双室计量单元，整体是一个圆柱体，但内部被分为了2个独立的隔室，将利福平和异烟肼分别挤进2个隔室中，再用水溶性材料密封住异烟肼隔室顶部。利福平和异烟肼分别在胃中和肠道中吸收良好，且在酸性环境中两者会相互反应。这种双室计量单元能将两者物理分隔，对隔室形状和尺寸的控制能实现两者剂量的动态分配，通过水溶性材料的选择性封盖则能实现两者的先后释放[85]。

 

在治疗心血管疾病方面，用PAM打印出一种多层片，含有5种成分，其中乙酰水杨酸和氢氯噻嗪直接和辅料混合放在速释层，普伐他汀、阿替洛尔和雷米普利则通过隔室分隔独立存在于缓释层中。这种复合片剂通过辅料来控制不同层中药物的释放，同时使各个成分物理隔开避免发生化学反应，保证整体的稳定性[86]。激光打印中最常用的是立体光刻技术（stereolithography，SLA），目前利用SLA打印出一种含有6种成分（扑热息痛、咖啡因、萘普生、氯霉素、泼尼松龙和阿司匹林）的固体剂型，有2种形式⁃多层片和多层环（释放更快），通过改变形状和聚合物的使用能控制药物的释放速度[87]。

 

要注意的是上述技术在应用时都存在不足，如PAM技术中用到了溶剂需要干燥，该过程可能导致部分活性成分的降解；FDM和SLS技术虽然不需用溶剂，但属于热工艺，在制造过程中需要高温，对不耐热成分不适用，此外FDM打印的产品载药量较低；SLA技术中激光的应用可能也会导致部分成分的降解[88]。利用3D打印技术生产药品时，辅料的使用十分普遍，但很多辅料的安全性都有待进一步研究。生产效率上，3D打印技术还有待提高，有文献表明使用3D打印（不同工艺）生产一粒药片的平均时间为2min~2h，而使用一台旋转压片机每分钟可生产15000多片[89]。

 

目前关于3D打印药品在设计、制造工艺和质量检测方面还没有有效的规定，缺乏合适的监管要求[88]。当下关于3D打印技术在制药用的应用更多的还处于实验室阶段，但现有研究已表明其在实现复方制剂的个性化给药问题上潜力巨大[90]，相信随着3D打印技术和新型材料的发展，由3D打印技术生产的个性化复方制剂在不久的将来能够从实验室走向普遍应用。

 

结论与展望

 

因为复杂疾病的治疗需要和单靶点药物耐药性和毒副作用大的问题，使多药物的联合使用成为趋势，因为联合用药具有增加疗效、减少剂量并具有相同的疗效、减少不良反应和降低耐药性等诸多优势，但是复杂的给药方案会使患者用药负担加大，降低患者的依从性，而多种药物之间的相互作用也使患者受到的风险增加。在这种情况下，将2种或更多活性成分以一定比例组合在同一剂型中的固定复方制剂成为新药研究的新方向。这种复方制剂在保持治疗优势和经济优势的同时，很大限度上改善了患者的依从性。

 

当然固定复方制剂也有劣势，但总体来看发展固定复方制剂的利大于弊。随着制药技术和工艺的发展和升级，固定复方制剂的一些劣势得到有效解决，例如3D打印技术的发展就有效地改善了固定复方制剂难以个性化给药的问题。活性成分的固定复方制剂有着巨大的发展前景，世界各地的许多监管机构，包括美国FDA和WHO，已经认识到复方制剂的重要性并积极鼓励复方制剂的发展，相信这一举措会进一步促进制药公司对相关产品的开发和生产增加。

 

参考文献

 

［１］ ＧＥＲＳＴＥＩＮ ＭＢ， ＫＵＮＤＡＪＥ Ａ， ＨＡＲＩＨＡＲＡＮ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｎｅｔｗｏｒｋ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ＥＮＣＯＤＥｄａｔａ［Ｊ］． Ｎａｔｕｒｅ， ２０１２， ４８９（７４１４）：９１ － １００．

 

［２］ 陈畅， 马兴， 满国峰， 等． 组合药物：现代药物研发的新趋势［Ｊ］． 中国实验方剂学杂志， ２０１２， １８（１４）：３１０ － ３１２．

 

［３］ ＳＣＡＮＮＥＬＬ ＪＷ， ＢＬＡＮＣＫＬＥＹ Ａ， ＢＯＬＤＯＮ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒ＆Ｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ［ Ｊ］． Ｎａｔ ＲｅｖＤｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ， ２０１２， １１（３）：１９１ － ２００．

 

［４］ ＳＡＩＳＨＯ Ｙ． Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｂｅｔａ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ， ２０１４， ３（３）：９２３ － ９４３．

 

［５］ ＡＲＴＡＳＥＮＳＩ Ａ， ＰＥＤＲＥＴＴＩ Ａ， ＶＩＳＴＯＬＩ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｍｕｌｔｉ⁃ｔａｒｇｅｔ ｄｒｕｇｓ ［ Ｊ］． Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０２０， ２５（８）：９２３ － ９４３．

 

［６］ 王丹． 多个靶向药物联合或成肿瘤内科治疗方向［Ｎ］． 健康报， ２０１０ － ０７ － ２６（２）．

 

［７］ 董国强， 黄亚辉， 陈树强， 等． 多靶点抗肿瘤药物设计和新药发现［Ｃ］ 中国化学会化学生物学专业委员会． 第十一届全国化学生物学学术会议论文摘要（第一卷）， ２０１９．

 

［８］ ＧＩＬＥＳ ＴＤ， ＷＥＢＥＲ ＭＡ， ＢＡＳＩＬＥ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙｏｆ ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ ａｎｄ ｖａｌｓａｒｔａｎ ａｓ ｆｉｘｅｄ⁃ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｓｔｕｄｙ［ Ｊ］． Ｌａｎｃｅｔ， ２０１４， ３８３（９９３２）：１８８９ － １８９８．

 

［９］ ＢＬＯＮＤＥ Ｌ， ＪＥＮＤＬＥ Ｊ， ＧＲＯＳＳ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｅ⁃ｗｅｅｋｌｙ ｄｕｌａｇｌｕｔｉｄｅ ｖｅｒｓｕｓ ｂｅｄｔｉｍｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ， ｂｏｔｈ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｐｒａｎｄｉａｌ ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ （ ＡＷＡＲＤ⁃４）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， ｏｐｅｎ⁃ｌａｂｅｌ， ｐｈａｓｅ ３， ｎｏｎ⁃ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ

 

ｓｔｕｄｙ［Ｊ］． Ｌａｎｃｅｔ， ２０１５， ３８５（９９８２）：２０５７ － ２０６６．

 

［１０］ ＡＳＳＯＣＩＡＴＩＯＮ ＡＤ． ２． ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｃａｒｅ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ⁃２０２１ ［ Ｊ］． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２０２１， ４４（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１５ － Ｓ３３．

 

［１１］ 钱文麒， 韩伟， 唐三植， 等． 多靶点药物的开发策略及研究进展［Ｊ］． 广东化工， ２０１４， ４１（８）：６９ － ７２．

 

［１２］ ＤＥＳＡＩ Ｄ， ＷＡＮＧ Ｊ， ＷＥＮ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｓｉｇｎ， ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ， ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ （ＦＤＣ） ｏｆ ｏｒａｌ ｓｏｌｉｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ［Ｊ］． Ｐｈａｒｍ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ，２０１３， １８（６）：１２６５ － １２７６．

 

［１３］ ＡＢＵ ＥＳＢＡ ＬＣ， ＹＯＵＳＥＦ Ｃ， ＩＳＭＡＩＬ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ：ａ ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｄｅｃｉｓｉｏｎ ｇｕｉｄｅ［Ｊ］． Ｈｅａｌｔｈ Ｐｏｌｉｃｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ，２０２１， １０（２）：１００５００．

 

［１４］ ＷＥＢＳＴＥＲ Ｒ． Ｆｉｘｅｄ⁃ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎｏｎ⁃ｃｏｍｍｕｎｉｃａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］． Ｈｅａｒｔ， ２０１９， １０５（３）：１７６ － １７７．

 

［１５］ ＬＥＥ ＪＪ， ＳＨＩＮ ＣＹ， ＰＡＲＫ ＨＪ， ｅｔ ａｌ． Ｄｒｕｇ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ｏｆ ａｎｔｉｈｙ ｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ ｗｉｔｈ ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅｉｎ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔｓ［Ｊ］． Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ， ２０１０， ３３

 

（９）：１４１１ － １４１８．

 

［１６］ ＡＢＤＥＬ⁃ＭＯＮＥＩＭ ＡＭ Ｈ， ＬＵＴＦＩ ＭＦ， ＡＬＳＨＡＲＩＤＡＨ ＡＳ， ｅｔ ａｌ．Ｓｈｏｒｔ⁃ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ａｎｄ ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ ｏｎ ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ， ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｆｉｌｅ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｗｉｔｈ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］． Ａｐｐｌ Ｓｃｉ， ２０２２， １２（４）：２０１９．

 

［１７］ ＳＯＮＧ Ｙ， ＺＨＡＮＧ Ｙ， ＺＨＡＮＧ ＷＰ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ａｎｄ ｈｅｒｎａｎｄｅｚｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｂｙｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｃｏｕｐｌｅｄ ｗｉｔｈ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ［Ｊ］． Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ， ２０１９， ２４（１９）：３６２２．

 

［１８］ ＰＥＲＧＯＬＩＺＺＩ ＪＶ Ｊｒ， ＶＡＮ ＤＥ ＬＡＡＲ Ｍ， ＬＡＮＧＦＯＲＤ Ｒ， ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｍａｄｏｌ ／ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｆｉｘｅｄ⁃ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ ｓｅｖｅｒｅ ｐａｉｎ［Ｊ］． Ｊ Ｐａｉｎ Ｒｅｓ， ２０１２， ５：３２７ － ３４６．

 

［１９］ ＨＯＣＨＢＥＲＧ ＭＣ， ＦＯＲＴ ＪＧ， ＳＶＥＮＳＳＯＮ Ｏ， ｅｔ ａｌ． Ｆｉｘｅｄ⁃ｄｏｓｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｔｅｒｉｃ⁃ｃｏａｔｅｄ ｎａｐｒｏｘｅｎ ａｎｄ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ⁃ｒｅｌｅａｓｅ ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ｈａｓ ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｔｏ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ｆｏｒ ｋｎｅｅ ｏｓｔｅｏａｒ⁃

 

ｔｈｒｉｔｉｓ：ｔｗｏ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］． Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ， ２０１１， ２７（６）：１２４３ － １２５３．

 

［２０］ ＡＬＨＡＳＳＥＮ Ｌ， ＮＵＳＥＩＲ Ｋ， ＨＡ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｔ ｏｆ Ｃｏｒｙｄａｌｉｓ ｙａｎｈｕｓｕｏ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ［ Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ （Ｂａｓｅｌ）， ２０２１， １４（１０）：１０３４．

 

［２１］ ＢÖＨＭ ＡＫ， ＳＣＨＮＥＩＤＥＲ Ｕ， ＡＢＥＲＬＥ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｇｉｍｅｎ ｓｉｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ａｄｈｅｒｅｎｃｅ：ｆｉｘｅｄ⁃ｄｏｓｅ ｖｅｒｓｕｓ ｌｏｏｓｅ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ［ Ｊ］． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０２１， １６（５）：ｅ０２５０９９３．

 

［２２］ ＫＩＭ ＤＷ， ＷＥＯＮ ＫＹ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｆｉｘｅｄ⁃ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ：ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｒｅｖｉｅｗ ［ Ｊ ］． ＪＰｈａｒｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ， ２０２１， ５１（５）：５５５ － ５７０．

 

［２３］ ＳＨＩＳＨＯＯ ＣＪ， ＳＨＡＨ ＳＡ， ＲＡＴＨＯＤ ＩＳ， ｅｔ ａｌ． Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ ｉｎ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｄｉｕｍ ｉｎ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｉｓｏｎｉａｚｉｄ［Ｊ］． Ｉｎｔ ＪＰｈａｒｍ， １９９９， １９０（１）：１０９ － １２３．

 

［２４］ ＰＡＲＥＤＥＳ ＡＪ， ＭＣＫＥＮＮＡ ＰＥ， ＲＡＭÖＬＬＥＲ ＩＫ， ｅｔ ａｌ． Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ｐａｔｃｈｅｓ：ｐｏｋｉｎｇ ａ ｈｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆａｃｅｄ ｗｈｅｎ ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ｐｏｏｒｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ ［ Ｊ］． Ａｄｖ Ｆｕｎｃｔ Ｍａｔｅｒ， ２０２１， ３１（１）：２００５７９２．

 

［２５］ ＨＡＮＥＥＦ Ｊ， ＡＬＩ Ｓ， ＣＨＡＤＨＡ Ｒ． Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｍｕｌｔｉ⁃ｄｒｕｇ ｅｕｔｅｃｔｉｃｓ：ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ［ Ｊ ］． ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍｓｃｉｔｅｃｈ，２０２１， ２２（２）：６６．

 

［２６］ ＡＭＪＡＤ Ａ， ＣＨＲＩＳＴＥＬ ＡＳＢ， ＬＹＮＮＥ ＳＴ． Ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｆｏｒ⁃ｍｕｌａｔｉｏｎｓ［Ｊ］． Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ， ２０１６， ２２９：１７２ － １８２．

 

［２７］ ＡＬＭＡＮＳＡ Ｃ， ＭＥＲＣÈ Ｒ， ＴＥＳＳＯＮ Ｎ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏ⁃ｃｒｙｓｔａｌ ｏｆ ｔｒａｍａｄｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ⁃ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ （ｃｔｃ）：ａ ｎｏｖｅｌ ＡＰＩ⁃ＡＰＩ Ｃｏ⁃ｃｒｙｓｔａｌｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｉｎ［Ｊ］． Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ， ２０１７， １７（４）：１８８４ － １８９２．

 

［２８］ ＦＩＧＵＥＩＲÊＤＯ ＣＢＭ， ＮＡＤＶＯＲＮＹ Ｄ， ＶＩＥＩＲＡ ＡＣＱＭ， ｅｔ ａｌ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｆｉｘｅｄ⁃ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｎｔｉｃｈａｇａｓｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｐｏｓａｃｏｎａｚｏｌｅ⁃ｂｅｎｚｎｉｄａｚｏｌｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ ａｍｏｒｐｈｏｕｓｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ［Ｊ］． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ， ２０１８， １１９：２０８ － ２１８．

 

［２９］ ＰＡＴＥＬ ＲＤ， ＲＡＶＡＬ ＭＫ， ＢＡＧＡＴＨＡＲＩＹＡ ＡＡ， ｅｔ ａｌ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ ｂｙ ｅｕｔｅｃｔｉｃ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ：ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ⁃ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ ｄｉａｇｒａｍ［Ｊ］． Ａｄｖ Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌ， ２０１９， ３０（５）：９６１ － ９７３．

 

［３０］ ＲＩＴＴＥＲＳ Ｌ， ＴＩＡＮ ＹＹ， ＲＥＩＣＨＬ Ｓ． Ｓｐｒａｙ⁃ｄｒｉｅｄ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ／ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｓ：ｐａｒｔ Ｉ⁃ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐｏｗｄｅｒｓ ａｎｄ ｔａｂｌｅｔｓ ［ Ｊ］． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ２０２１， １３ （ １１ ）：１９３８．

 

［３１］ 韩贝贝， 孙春萌． 固体分散技术在中药制剂中的应用进展［Ｊ］． 广东化工， ２０２２， ４９（２０）：１０５ － １０７．

 

［３２］ 郭慧慧， 苗娜娜， 李腾飞， 等． 共无定形药物———新型单相无定形二元体系［Ｊ］． 化学进展， ２０１４， ２６（Ｚ１）：４７８ － ４８６．

 

［３３］ ＬＩ Ｗ， ＳＯＮＧ ＪＱ， ＬＩ ＪＦ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏ⁃ａｍｏｒｐｈｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｂｙ ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ ａｓ ａ ｃｏ⁃ｆｏｒｍｅｒ ｆｏｒ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ［ Ｊ］． Ｉｎｔ ＪＰｈａｒｍ， ２０２１， ６０７：１２０９７１．

 

［３４］ ＭＯＯＮ Ｃ， ＯＨ Ｅ． Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｏｒａｌ ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ［ Ｊ ］． ＪＰｈａｒｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ， ２０１６， ４６（７）：６１５ － ６３１．

 

［３５］ ＪＡＮＣＺＵＲＡ Ｍ， ＳＩＰ Ｓ， ＣＩＥＬＥＣＫＡ⁃ＰＩＯＮＴＥＫ Ｊ． Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｘｅｄ⁃ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ［ Ｊ］． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ２０２２， １４（４）：８３４．

 

［３６］ ＢＥＮＫＥＲＲＯＵＲ Ｌ， ＧＡＬＬＥＹ Ｏ， ＱＵＩＮＥＴ Ｆ， ｅｔ ａｌ． Ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒｅｄ Ｔａｂｌｅｔ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ ａｎｄ ａｓｐｉｒｉｎ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ：ＵＳ２００４０１１５２６５［Ｐ］． ２００４ － ０６ － １７．

 

［３７］ ＪＯＳＥＰＨ Ｄ， ＴＨＯＭＡＳ ＧＭ． Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｃｕｒｒｅｎｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｂｉｌａｙｅｒ ｔａｂｌｅｔｓ ［ Ｊ］． Ｒｅｓｅ Ｊｏｕｒ Ｐｈａｒｍ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌ， ２０１９， １２（５）：２５３９．

 

［３８］ ＯＨ ＪＨ， ＥＵＮ ＬＥＥ Ｊ， ＪＥＯＮＧ ＫＩＭ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅｆｉｘｅｄ⁃ｄｏｓｅ ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ ｂｉｌａｙｅｒ ｔａｂｌｅｔ ｆｏｒ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ａｎｄ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ ［ Ｊ］． Ｄｒｕｇ ＤｅｖＩｎｄ Ｐｈａｒｍ， ２０１６， ４２（２）：３４０ － ３４９．

 

［３９］ ＶＹＮＣＫＩＥＲ ＡＫ， ＤＩＥＲＩＣＫＸ Ｌ， ＶＯＯＲＳＰＯＥＬＳ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｈｏｔｍｅｌｔ ｃｏ⁃ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ：ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ， ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］． Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２０１４， ６６（２）：１６７ － １７９．

 

［４０］ ＡＮＤＲＥＷＳ ＧＰ， ＬＩ Ｓ， ＡＬＭＡＪＡＡＮ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒｅｄ ｐｌａｔｆｏｒｍｓ ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ［ Ｊ］． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ， ２０１９， １６（５）：１８２７ － １８３８．

 

［４１］ ＣＨＯＷＤＡＲＹ ＹＡ， ＲＡＰＡＲＬＡ Ｒ， ＭＡＤＨＵＲＩ Ｍ． Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ ｏｆ ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｎｄ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ［Ｊ］． Ｊ Ｐｈａｒｍ （Ｃａｉｒｏ）， ２０１４：８４８２４３．

 

［４２］ ＢＬＩＣＨＡＲＳＫＩ Ｔ， ＳＷＩＡＤＥＲ Ｋ， ＳＥＲＥＦＫＯ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｂｉｌａｙｅｒ ａｎｄ ｍｕｌｔｉ⁃ｌａｙｅｒ ｔａｂｌｅｔｓ：ａ ｍｉｎｉ⁃ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］． Ｃｕｒｒ Ｉｓｓｕｅｓ Ｐｈａｒｍ Ｍｅｄ Ｓｃｉ， ２０１９， ３２（４）：２２９ － ２３５．

 

［４３］ ＡＫＳＥＬＩ Ｉ， ＤＥＹ Ｄ， ＣＥＴＩＮＫＡＹＡ Ｃ． Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｌａｙｅｒｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ ｕｓｉｎｇ ｎｏｎｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ａｉｒ⁃ｃｏｕｐｌｅｄ ａｃｏｕｓｔｉｃｓ［Ｊ］． ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈ， ２０１０， １１（１）：９０ － １０２．

 

［４４］ ＡＢＥＢＥ Ａ， ＡＫＳＥＬＩ Ｉ， ＳＰＲＯＣＫＥＬ Ｏ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｂｉｌａｙｅｒｔａｂｌｅｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ［Ｊ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ， ２０１４， ４６１（１ － ２）：５４９ －５５８．

 

［４５］ ＤＥＭＩＲＩ Ｖ， ＳＴＲＡＮＺＩＮＧＥＲ Ｓ， ＲＩＮＮＥＲ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ｇｌｕｉｎｇ ＰｉｌｌｓＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａ ｎｏｖｅｌ ｒｏｕｔｅ ｔｏ ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ ｔａｂｌｅｔ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ， ２０１８， ５４８（１）：６７２ － ６８１．

 

［４６］ ＷＵ ＣＹ， ＳＥＶＩＬＬＥ ＪＰ． Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｂｉｎａｒｙ ａｎｄ ｂｉｌａｙｅｒ ｔａｂｌｅｔｓ［ Ｊ］． Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌ， ２００９，１８９（２）：２８５ － ２９４．

 

［４７］ ＩＮＭＡＮ ＳＪ， ＢＲＩＳＣＯＥ ＢＪ， ＰＩＴＴ ＫＧ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｎｏｎ⁃ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙｏｆ ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｂｉｌａｙｅｒ ｔａｂｌｅｔｓ［Ｊ］． Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌ，２００９， １８８（３）：２８３ － ２９４．

 

［４８］ ＩＮＭＡＮ ＳＪ， ＢＲＩＳＣＯＥ ＢＪ， ＰＩＴＴ ＫＧ． Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｂｉｌａｙｅｒｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ［ Ｊ］． Ｃｈｅｍ Ｅｎｇ ＲｅｓＤｅｓ， ２００７， ８５（７）：１００５ － １０１２．

 

［４９］ ＡＫＳＥＬＩ Ｉ， ＤＥＹ Ｄ， ＣＥＴＩＮＫＡＹＡ Ｃ． Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｌａｙｅｒｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ ｕｓｉｎｇ ｎｏｎｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ａｉｒ⁃ｃｏｕｐｌｅｄａｃｏｕｓｔｉｃｓ［Ｊ］． ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈ， ２０１０， １１（１）：９０ － １０２．

 

［５０］ ＣＨＡＮＧ ＳＹ， ＳＵＮ ＣＣ． Ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ ｂｏｎｄｉｎｇ ｉｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ ｂｉｌａｙｅｒｔａｂｌｅｔｓ［Ｊ］． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｐｈａｒｍ， ２０２０， １４７：６９ － ７５．

 

［５１］ ＫＩＭ ＪＹ， ＫＩＭ ＤＷ， ＫＵＫ ＹＭ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ａｃｔｉｖｅｆｉｌｍ ｃｏａｔｉｎｇ ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ ｎｅｗ ｆｉｘｅｄ⁃ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔｓ ｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ， ２０１２， ４２７（２）：２０１ －２０８．

 

［５２］ ＷＡＮＧ Ｊ， ＨＥＭＥＮＷＡＹ Ｊ， ＣＨＥＮ Ｗ， ｅｔ ａｌ． Ａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆｐｒｏｃｅｓｓ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｃｏａｔｉｎｇ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ａｎ ａｃｔｉｖｅ ｔａｂ⁃ｌｅｔ ｆｉｌｍ⁃ｃｏａｔｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ ［ Ｊ ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ， ２０１２， ４２７ （ ２ ）：１６３ － １６９．

 

［５３］ ＤＡＷＡＢＡ ＨＭ， ＤＡＷＡＢＡ ＡＭ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ ＨＣｌ ｏｃｕｌａｒ ｉｎｓｅｒｔｓ ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ ｎａｔｕｒａｌ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｆｉｌｍ ｆｏｒｍｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ［ Ｊ］． Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ，２０１９， ４９（２）：２４５ － ２５７．

 

［５４］ ＨＡＮ ＷＯＮ Ｄ， ＰＡＲＫ Ｈ， ＳＥＯ ＪＷ， ｅｔ ａｌ． Ａｃｔｉｖｅ ｃｏａｔｉｎｇ ｏｆ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ⁃ｒｅｌｅａｓｅ ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ ｔａｒｔｒａｔｅ ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ ｗｉｔｈ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ⁃ｒｅｌｅａｓｅ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ＨＣｌ ［ Ｊ ］． Ｉｎｔ ＪＰｈａｒｍ， ２０２２， ６２３：１２１９２７．

 

［５５］ ＳＡＬＡＷＩ Ａ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏａｔｉｎｇ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，ａ ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］． Ｐｏｌｙｍｅｒｓ （Ｂａｓｅｌ）， ２０２２， １４（１６）：３３１８．

 

［５６］ ＫＩＭ ＪＹ， ＫＩＭ ＤＷ， ＫＵＫ ＹＭ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ａｃｔｉｖｅｆｉｌｍ ｃｏａｔｉｎｇ ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ ｎｅｗ ｆｉｘｅｄ⁃ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔｓ ｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ， ２０１２， ４２７（２）：２０１ －２０８．

 

［５７］ ＳＨＩＮ ＫＨ， ＫＩＭ ＳＥ， ＹＯＯＮ ＳＨ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ⁃ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ ／ ｍｅｔ⁃

 

ｆｏｒｍｉｎ １ ／ ５００ Ｍｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ ａｎｄ ａ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ⁃ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ ／ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ２ ／ ５００ Ｍｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ Ｋｏｒｅａｎ ｍａｌｅ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ２⁃ｓｅｑｕｅｎｃｅ，２⁃ｐｅｒｉｏｄ， ２⁃ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ［ Ｊ］． Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ， ２０１１， ３３（１１）：１８０９ － １８１８．

 

［５８］ 明良山， 朱琳， 李哲， 等． 片剂薄膜包衣过程激光共聚焦成像及近红外光谱建模分析［ Ｊ］． 中国现代应用药学， ２０２１，３８（１１）：１２８１ － １２８８．

 

［５９］ ＢＲＯＣＫ Ｄ， ＺＥＩＴＬＥＲ ＪＡ， ＦＵＮＫＥ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆｑｕａｌｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ａｃｔｉｖｅ ｃｏａｔｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ［ Ｊ］． Ｉｎｔ ＪＰｈａｒｍ， ２０１２， ４３９（１ － ２）：２８９ － ２９５．

 

［６０］ ＧＥＮＤＲＥ Ｃ， ＢＯＩＲＥＴ Ｍ， ＧＥＮＴＹ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅａｌ⁃ｔｉｍｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ ｅｎｄ ｐｏｉｎｔ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｏａｔｉｎｇ ｏｐｅｒａｔｉｏｎｂｙ ｉｎ⁃ｌｉｎｅ ｎｅａｒ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ［ Ｊ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ， ２０１１，４２１（２）：２３７ － ２４３．

 

［６１］ 许志罡． 辅料混合过程对片剂含量均匀度影响的差距控制［Ｊ］． 现代职业教育， ２０１９（１９）：１０２ － １０３．

 

［６２］ ＣＨＥＮ Ｗ， ＣＨＡＮＧ ＳＹ， ＫＩＡＮＧ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｐａｎ ｃｏａｔｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ：ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｂｌｅｔ ｃｏｎｔｅｎｔ ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ａｎｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ［Ｊ］． Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ， ２０１０， ９９（７）：３２１３ － ３２２５．

 

［６３］ ＫＯＬＬＥＲ ＤＭ， ＨＡＮＮＥＳＳＣＨＬÄＧＥＲ Ｇ， ＬＥＩＴＮＥＲ Ｍ， ｅｔ ａｌ．Ｎｏｎ⁃ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔａｂｌｅｔ ｃｏａｔｉｎｇｓ ｗｉｔｈ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ［Ｊ］． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ， ２０１１， ４４ （１ － ２）：１４２ －１４８．

 

［６４］ ＪＵＳＴ Ｓ， ＴＯＳＣＨＫＯＦＦ Ｇ， ＦＵＮＫＥ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｉｎｔｅｒ⁃ｔａｂｌｅｔ ｃｏａｔｉｎｇ ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｆｏｒ ａｎ ａｃｔｉｖｅ ｃｏａｔｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ ａｔ ｌａｂａｎｄ ｐｉｌｏｔ ｓｃａｌｅ［Ｊ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ， ２０１３， ４５７（１）：１ － ８．

 

［６５］ ＹＡＮＧ ＱＬ， ＣＨＥＮ ＪＬ， ＺＨＯＵ ＸＨ， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｉｎｔｅｒ⁃ｔａｂ⁃ｌｅｔ ｃｏａｔｉｎｇ ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｃｏａｔｉｎｇ ｂｙ ｄｉｓｃｒｅｔｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ［Ｊ］． Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌ， ２０２２， ４１１：１１７９２９．

 

［６６］ ＷＡＮＧ ＱＹ， ＪＩＡＯ Ｊ， ＣＡＩ ＱＣ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｚｅｒｏ⁃ｏｒｄｅｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｐｒｅ⁃ｈｙｄｒａｔｅｄ ｃｏｎｓｔａｎｔ ｒｅｌｅａｓｅ ａｒｅａ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｏａｔｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ

 

［Ｊ］． Ｐｈａｒｍ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ， ２０２１， ２６（１０）：１１２０ － １１２９．

 

［６７］ ＳＡＤＥＫ Ｈ， ＤＩＥＴＥＬ ＧＬ． Ｆｉｌｍ⁃ｅｎｒｏｂｅｄ ｕｎｉｔａｒｙ⁃ｃｏｒｅ ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔａｎｄ ｔｈｅ ｌｉｋｅ：ＵＳ５１４６７３０［Ｐ］． １９９２ － ０９ － １５．

 

［６８］ ＦＥＲＮÁＮＤＥＺ⁃ＧＡＲＣÍＡ Ｒ， ＰＲＡＤＡ Ｍ， ＢＯＬÁＳ⁃ＦＥＲＮÁＮＤＥＺ Ｆ，ｅｔ ａｌ． Ｏｒａｌ ｆｉｘｅｄ⁃ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ：ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｖｅｒｓｕｓ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ ３Ｄ ｐｒｉｎｔｉｎｇ ［ Ｊ ］．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ， ２０２０， ３７（７）：１３２．

 

［６９］ ＩＳＳＡ ＭＧ， ＤＥ ＳＯＵＺＡ ＮＶ， ＤＵＱＵＥ ＭＤ， ｅｔ ａｌ． Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｓｙｓｔｅｍｓ［ Ｊ］． Ｂｒａｚ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，２０１８， ５３（４）：ｅ００２１６．

 

［７０］ ＴＡＭＡＲＧＯ Ｊ， ＣＡＳＴＥＬＬＡＮＯ ＪＭ， ＦＵＳＴＥＲ Ｖ． Ｔｈｅ Ｆｕｓｔｅｒ⁃ＣＮＩＣＦｅｒｒｅｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｏｌｙｐｉｌｌ：ａ ｐｏｌｙｐｉｌｌ ｆｏｒ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ［ Ｊ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ， ２０１５， ２０１ （ Ｓｕｐｐｌ １ ）：Ｓ１５ － Ｓ２２．

 

［７１］ ＦＩＮＮ ＪＲ， ＧＡＬＶＩＮ ＪＥ， ＰＡＮＤＡＹ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｗａｔｅｒ ｌｏｓｓ ｆｒｏｍ ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｉｌｌｅｄ ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ ｕｎｄｅｒ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｖｅｌｏａｄｓ［Ｊ］． Ａｉｃｈｅ Ｊ， ２０２０， ６６（５）：ｅ１６９０５．

 

［７２］ ＪＡＮＣＺＵＲＡ Ｍ， ＳＩＰ Ｓ， ＣＩＥＬＥＣＫＡ⁃ＰＩＯＮＴＥＫ Ｊ． Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｘｅｄ⁃ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ［ Ｊ］． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ２０２２， １４（４）：８３４．

 

［７３］ ＤＯＮＧ Ｌ， ＹＡＮＧ ＦＦ， ＺＨＵ ＺＨ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ， ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｃａｐｓｕｌｅｓｏｆ ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ｅｎｔｅｒｉｃ⁃ｃｏａｔｅｄ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ⁃ｒｅｌｅａｓｅ ｐｅｌｌｅｔｓ ａｎｄ ｃｏｄｅｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ⁃ｒｅｌｅａｓｅ ｐｅｌｌｅｔｓ［Ｊ］． ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈ，２０１８， １９（７）：３０５７ － ３０６６．

 

［７４］ ＺＥＥＳＨＡＮ Ｆ， ＢＵＫＨＡＲＩ ＮＩ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｏｖｅｌ ｍｏｄｉｆｉｅｄ⁃ｒｅｌｅａｓｅ ｐｅｌｌｅｔ⁃ｂａｓｅｄ ｔａｂｌｅｔ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆ ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ ａｎｄ ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｓ ｍｏｄｅｌ ｄｒｕｇｓ

 

［Ｊ］． ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍｓｃｉｔｅｃｈ， ２０１０， １１（２）：９１０ － ９１６．

 

［７５］ ＢＵＲＫＥ ＭＤ， ＨＥ ＸＲ， ＣＯＯＫ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｌａｙｅｒｅｄ ｐｅｌｌｅｔｓ ｉｎ ａ ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ［Ｊ］． ＡＡＰＳＰｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈ， ２０１３， １４（１）：３１２ － ３２０．

 

［７６］ ＲＯＹＣＥ Ａ， ＳＵＲＹＡＷＡＮＳＨＩ Ｊ， ＳＨＡＨ Ｕ， ｅｔ ａｌ． Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ：ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ［ Ｊ ］． Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ ＩｎｄＰｈａｒｍ， １９９６， ２２（９ － １０）：９１７ － ９２４．

 

［７７］ ＶＹＮＣＫＩＥＲ ＡＫ， ＤＩＥＲＩＣＫＸ Ｌ， ＳＡＥＲＥＮＳ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ｈｏｔ⁃ｍｅｌｔｃｏ⁃ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｘｅｄ⁃ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓｗｉｔｈ ａ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｍａｔｒｉｘ ｃｏｒｅ ［ Ｊ］． Ｉｎｔ ＪＰｈａｒｍ， ２０１４， ４６４（１ － ２）：６５ － ７４．

 

［７８］ ＶＩＬＬＡ ＭＰ， ＢＥＲＴÍＮ ＤＥ， ＣＯＴＡＢＡＲＲＥＮ ＩＭ， ｅｔ ａｌ． Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ⁃ｂｅｄ ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ：ｃｏａｔｉｎｇ ａｎｄ ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄｇｒｏｗｔｈ ｒｅｇｉｍｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌ， ２０１６， ３００：６１ －７２．

 

［７９］ ＮＯＲＭＡＮ Ｊ， ＭＡＤＵＲＡＷＥ ＲＤ， ＭＯＯＲＥ ＣＭ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｎｅｗ

 

ｃｈａｐｔｅｒ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ：３Ｄ⁃ｐｒｉｎｔｅｄ ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔｓ［Ｊ］． Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ， ２０１７， １０８：３９ － ５０．

 

［８０］ ＳＡＤＩＡ Ｍ， ＩＳＲＥＢ Ａ， ＡＢＢＡＤＩ Ｉ， ｅｔ ａｌ． Ｆｒｏｍ ‘ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ’ ｔｏ ‘ ａ ｄｙｎａｍｉｃ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎｅｒ’：３Ｄ ｐｒｉｎｔｅｄ ｂｉ⁃ｌａｙｅｒａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｔａｂｌｅｔｓ ［ Ｊ ］． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ， ２０１８， １２３：４８４ － ４９４．

 

［８１］ ＰＲＡＳＡＤ ＬＫ， ＳＭＹＴＨ Ｈ． ３Ｄ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］． Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ， ２０１６， ４２（７）：１０１９ －１０３１．

 

［８２］ ＡＬＨＮＡＮ ＭＡ， ＯＫＷＵＯＳＡ ＴＣ， ＳＡＤＩＡ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ ｏｆ３Ｄ ｐｒｉｎｔｅｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ：ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ［ Ｊ ］．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ， ２０１６， ３３（８）：１８１７ － １８３２．

 

［８３］ ＴＲＥＮＦＩＥＬＤ ＳＪ， ＴＡＮ ＨＸ， ＧＯＹＡＮＥＳ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｎ⁃ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｄｏｓｅ ｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｗｏ ｄｒｕｇｓ ｗｉｔｈｉｎ ３Ｄ ｐｒｉｎｔｅｄ ｐｏｌｙｐｒｉｎｔｌｅｔｓ［Ｊ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ， ２０２０， ５７７：１１９０６６．

 

［８４］ ＡＷＡＤ Ａ， ＦＩＮＡ Ｆ， ＴＲＥＮＦＩＥＬＤ ＳＪ， ｅｔ ａｌ． ３Ｄ ｐｒｉｎｔｅｄ ｐｅｌｌｅｔｓ（ｍｉｎｉｐｒｉｎｔｌｅｔｓ）：ａ ｎｏｖｅｌ， ｍｕｌｔｉ⁃ｄｒｕｇ， ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｌａｔｆｏｒｍｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ［Ｊ］． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ２０１９， １１（４）：１４８．

 

［８５］ ＧＥＮＩＮＡ Ｎ， ＢＯＥＴＫＥＲ ＪＰ， ＣＯＬＯＭＢＯ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉ⁃ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｏｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｕｓｉｎｇ ３Ｄ ｐｒｉｎｔｅｄ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ：ｆｒｏｍ ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ ｄｅｓｉｇｎ ｔｏ ｉｎｖｉｖｏ ｔｅｓｔｉｎｇ［Ｊ］． Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ， ２０１７， ２６８：４０ － ４８．

 

［８６］ ＫＨＡＬＥＤ ＳＡ， ＢＵＲＬＥＹ ＪＣ， ＡＬＥＸＡＮＤＥＲ ＭＲ， ｅｔ ａｌ． ３Ｄｐｒｉｎｔｉｎｇ ｏｆ ｆｉｖｅ⁃ｉｎ⁃ｏｎｅ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｏｌｙｐｉｌｌ ｗｉｔｈ ｄｅｆｉｎｅｄ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ａｎｄ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ［ Ｊ］． Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ，２０１５， ２１７：３０８ － ３１４．

 

［８７］ ＲＯＢＬＥＳ⁃ＭＡＲＴＩＮＥＺ Ｐ， ＸＵ ＸＹ， ＴＲＥＮＦＩＥＬＤ ＳＪ， ｅｔ ａｌ． ３Ｄｐｒｉｎｔｉｎｇ ｏｆ ａ ｍｕｌｔｉ⁃ｌａｙｅｒｅｄ ｐｏｌｙｐｉｌｌ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｓｉｘ ｄｒｕｇｓ ｕｓｉｎｇ ａｎｏｖｅｌ ｓｔｅｒｅｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｉｃ ｍｅｔｈｏｄ ［ Ｊ］． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ２０１９， １１（６）：２７４．

 

［８８］ ＪＡＭＲÓＺ Ｗ， ＳＺＡＦＲＡＮＩＥＣ Ｊ， ＫＵＲＥＫ Ｍ， ｅｔ ａｌ． ３Ｄ ｐｒｉｎｔｉｎｇ ｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ ｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ⁃ｒｅｃｅｎｔ ａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔｓ ａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ［Ｊ］． Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ， ２０１８， ３５（９）：１７６．

 

［８９］ ＧＯＯＬＥ Ｊ， ＡＭＩＧＨＩ Ｋ． ３Ｄ ｐｒｉｎｔｉｎｇ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：ａ ｎｅｗ ｔｏｏｌ

 

ｆｏｒ ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ ｃｕｓｔｏｍｉｚｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ，２０１６， ４９９（１ － ２）：３７６ － ３９４．

 

［９０］ 徐光辉， 何冬婷， 袁毅亦， 等． 基于 ３Ｄ 打印技术制备复方丹参缓控释制剂的研究［Ｊ］． 今日药学，２０２２，３２（２）：１１７ － １１９．

 

 

来源：《中国新药杂志》

关键词： 复方制剂