纳米晶体药物（nanocrystal，NC）是通过自上而下、自下而上或两者结合的方式制备的纯药物纳米颗粒，通过稳定剂的稳定作用，分散在水中形成稳定混悬体系。与其他药物递送系统相比，NC具有许多优势。这些优势可以总结如下：

1.NC通过增加活性物质的溶解度，以及增加对细胞表面膜的粘附，提高药物的生物利用度，且生物利用度变异较小。2. 生产简单、成本低，无明显规模效应。3.药物含量很高，在治疗中使用的剂量少。此外，除口服途径外，NC还可以用于肠外、肺、局部和眼科给药途径。因此，纳米晶药物成为近年来药物递送系统开发热点，本文通过已上市纳米晶药物分析纳米晶药物开发策略。

 

一、口服药物开发

口服药物开发纳米晶形式一般是为了增强难溶性药物溶解度，从而提高生物利用度。或减少药物使用剂量。通过Bottom up或Top Down方法所制得的纳米晶药物一般以液态形式存在，已上市药物中除Megace  ES甲地孕酮直接以混悬液形式给药外，其余产品均转化为片剂或胶囊剂，从而提高药物的稳定性，和患者用药的依从性。喷雾干燥、流化床顶喷制粒及包衣技术是常用制成固体的手段。湿法制粒，需要关注纳米晶药物聚集对粒径的影响，压片机压力影响晶体结构等。因此一些产品将纳米结晶中间体以包衣形式包裹在空白片芯表面而完全避免压力的产生。例如：按照专利US5989591 Wyeth公司开发西罗莫司片工艺为湿法研磨制备平均粒径通常小于约400 nmAPI/泊洛沙姆 188分散体。将蔗糖添加到分散体中，并混合直至溶解。添加聚维酮并混合直至充分润湿。将混合物剧烈混合以溶解。加入微晶纤维素并充分混合直至润湿。加入水（约 2-55 毫克），充分混合，将混合物喷涂到空白片芯上（片芯含有乳糖、微晶纤维素、PEG-6000和其他粘合剂和填充剂）。药代动力学研究表明与口服溶液相比，服用片剂后西罗莫司的平均生物利用度可提高约27%。以下列举部分纳米晶上市口服制剂。

 

二、注射药物开发

与传统的注射剂相比，NC具有载药量高、辅料含量较少以及安全性较高等显著优势。静脉注射是NC起效最快、生物利用度最高的给药方式。肌内注射NC后会在注射部位形成一个药物储库，药物从中缓慢释放。在开发用于肠外给药的新型药物递送系统时，递送系统不应被网状内皮系统和肝脏中的 Kupffer 细胞吞噬。因此，NC 的粒径是影响其肠外给药后药动学行为的一个重要质量属性。此外，稳定剂的种类和浓度是肠外给药NC 开发的关键，对其在体内的安全性和释放行为具有重要影响。

2020，Anjes首个每日一次的静脉止痛剂作为静脉注射的纳米晶产品上市，为美洛昔康纳米混悬液。与口服制剂相比起效快，可以为急性疼痛提供快速和持续的治疗。每 mL 水性分散体中含有 30 mg 美洛昔康，9 mg聚维酮、3 mg脱氧胆酸钠、60毫克蔗糖。采用研磨工艺，平均粒径为130nm左右。与口服美洛昔康片相比，Anjeso的达峰时间缩短50多倍，药峰浓度增加4.6倍，生物利用度提高约1倍，通过增加载药量止痛时间可以延长至24h。遗憾的是该药于2022年撤市。

2021年，Janssen的Invega Hafyera上市，为每6个月肌注一次的棕榈酸帕利哌酮纳米晶，非活性成分为聚山梨醇酯 20、聚乙二醇 4000、柠檬酸一水合物、磷酸二氢钠一水合物、氢氧化钠。与口服药物相比，本品在精神分裂症治疗中具有许多优势，包括提高患者的依从性、避免反复提醒患者用药、降低意外或过量服药风险等。半年给药一次长效针剂能更好地支持疾病管理，助力患者实现回归家庭和社会的终极目标。部分上市的纳米晶注射制剂如下表。

 

三、眼部药物开发

NC 可以通过延长药物在眼表的滞留时间以及促进药物角膜渗透，进而提高眼部生物利用度，降低全身不良反应。此外，生理条件下角膜上皮细胞荷负电，故带正电的NC 可与其发生静电相互作用，有助于它们粘附在角膜上从而延长制剂的滞留时间。NC 可以解决与药物溶液引流、泪液周转、稀释或流泪相关的主要问题。2012 年，FDA 批准了首个眼用纳米晶体制剂奈帕芬胺滴眼液（Ilevro®），用于治疗眼部术后的疼痛和炎症。处方含有：硼酸、丙二醇、卡波姆974P、氯化钠、瓜尔胶、羧甲基纤维素钠、醋酸二钠、苯扎氯铵0.005%（防腐剂）、氢氧化钠和/或调节pH值的盐酸和纯净水。2018年Kala Pharmaceuticals Inc，推出Inveltys®（氯替泼诺纳米晶体混悬液1%）每日2次用于治疗眼科手术后炎症和疼痛的皮质类固醇药物。它设计为早上和晚上使用，作用可持续长达 12 小时。2021年又推出EYSUVIS（氯替泼诺纳米晶体混悬液2.5%）用于短期（最多两周）治疗干眼症的体征和症状。是首个也是唯一一个获FDA批准的用于治疗干眼症的皮质类固醇激素药物。两者辅料均为甘油、柠檬酸二水合物、泊洛沙姆407、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠二水合物、柠檬酸、苯扎氯铵0.01%。

 

四、经皮给药

NC可以改善药物溶解度并延长药物在皮肤部位的滞留时间，有望提高药物的皮肤渗透性和生物利用度。NC 饱和溶解度的增加使其与角质层之间的浓度梯度增大，从而加快药物的被动扩散速率。NC 的亚微米尺寸会使其与皮肤的接触面积扩大，黏附性增强，从而延长在皮肤上的滞留时间。此外，通过在 NC的结构中选择带正电荷的聚合物，可以增加对带负电荷的角质层的渗透。2005 年6 月由UMeWorldLtd开发的Indaflex cream® 是含有2.5% 吲哚美辛NC以改善吲哚Indaflex cream® 美辛的渗透性和全身不良反应。在墨西哥治疗关节炎上市。尽管NC 在经皮给药中具有其独特优势，但目前市场上这种制剂产品较少。可能是因为透皮制剂需要载入合适的基质或载体制成膏剂、凝胶剂等，这一过程增加了制备工艺的复杂性和生产成本。目前开发较为热门的微针制剂可以直接以液体给药或许可以为NC药物经皮给药打开新的思路。

 

总结：

纳米晶体技术使大量难溶性药物成药可能性增加，并为需要延长给药时间、提高临床顺应性的疾病提供了一种新的选择。目前已有多种NC药物上市，通过不同给药方式发挥治疗作用。此外，也有多种药物进入临床，在更多的给药途径中发挥作用。如2020 年6 月，FDA 批准了用于治疗NSCLC 的NanoPac®的IND 申请，这是一种紫杉醇NC，雾化后经肺部吸入给药，持续地将高浓度药物运送到肿瘤病灶区。相信随着纳米晶体技术不断成熟，审评指导原则的不断完善，越来越多的纳米晶药物可以进入临床，推向市场。

 

参考文献：

 

1. US5989591

 

2.US11666697

 

3. Pınar, S.G.; Oktay, A.N.; Karaküçük, A.E.; Çelebi, N. Formulation Strategies of Nanosuspensions for Various Administration Routes. Pharmaceutics 2023, 15, 1520. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15051520

 

4.各产品说明书

 

 

来源：药事纵横

关键词： 纳米晶药物