摘要　目的：进一步加强我国化学药品生产企业对世界卫生组（WHO）检查的理解，促进药品生产质量管理水平提升。方法：对WHO 资格预审进行介绍，对WHO 资格预审清单和WHO 对我国化学药品生产企业检查情况及缺陷进行统计分析。结果及结论：WHO 资格预审旨在使世界上每个人都能获得安全、有效和质量可靠的药品，我国化学原料药和制剂通过WHO 资格预审的数量均能位列前三。WHO检查以申报的产品为核心，覆盖GMP各要素，2023 年WHO对我国药品企业的检查均为常规检查，共提出206 项缺陷，平均每次检查提出缺陷约17 项，无严重缺陷，高频缺陷主要分布于质量控制和质量保证、确认和验证、文件管理等方面，对照WHO 药品检查的情况，建议药品生产企业结合自身产品及实际情况，持续提升生产质量管理水平。

 

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于2001 年启动了资格预审（Prequalification，PQ）项目，该项目旨在使世界上每个人都能获得安全、有效和质量可靠的药品[1]。为确保提供药品的质量，WHO 制定了规范、标准，建立了技术指导原则，并与各国药品监管机构和相关组织进行密切合作[2]。随着我国制药产业的发展，企业申请WHOPQ 的需求在不断增长，通过建立符合WHO 标准的质量管理体系，推动药品通过WHO PQ，这有助于企业扩大产品的使用市场，提升企业的品牌形象，提高企业在国内外市场的竞争力[3]，也可快速缩短进入某些国家的注册周期，进而加快产品上市速度。

 

1.WHO 药品资格预审

 

WHO PQ 项目源于采购，又服务于采购，是为国际药品采购把好质量关，故该项目的“出发点”和“落脚点”均与药品采购密切相关。WHOPQ 一般分为申报资料评审、样品抽样和检测、现场检查三个阶段，通过PQ 的产品，列入WHO PQ清单，可以进入联合国采购机构采购目录[4]。

 

1.1　PQ 产品分析

 

在2001 年WHO PQ 最初启动之时，关注的是艾滋病毒/ 艾滋病治疗药物，之后将结核病、疟疾等治疗药物列入到WHO PQ。目前，WHO PQ 包括治疗新型冠状病毒感染、腹泻、埃博拉病毒、乙型和丙型肝炎、艾滋病毒/ 艾滋病、新生儿和婴幼儿感染及儿童肺炎、流感、疟疾、耐多药细菌感染、被忽视的热带疾病、生殖健康、肺结核、吸烟引起的疾病的化学药品[5]，预防用疫苗（如脊髓灰质炎、伤寒、轮状病毒感染和黄热病等[6]），治疗用生物制品（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗、人胰岛素[7]）。

 

1.1.1　化学原料药

 

截至2024 年7 月，WHO PQ 清单中的原料药共173 个，其中我国获批药品数量为62 个，占比35.84%。WHO PQ 清单中的原料药针对的疾病类别为疟疾、艾滋病毒/艾滋病、肺结核、生殖健康、新型冠状病毒感染、乙型和丙型肝炎、流感、被忽视的热带疾病、腹泻等，我国通过WHO PQ 的产品中没有涉及乙型和丙型肝炎、腹泻、流感的原料药，详见表1。

 

WHO PQ 原料药清单中， 品种数量前三位的国家为印度（102 个）、中国（62 个）、意大利（5 个）。我国目前获批的原料药涉及30 家药品申请人，获批原料药数量前三顺位的企业是上海迪赛诺化学制药有限公司、秦皇岛紫竹药业有限公司、桂林南药股份有限公司，30 家药品申请人分布于12 个省（市），其中位于浙江10 家，位于江苏5 家，位于上海和重庆各3 家，位于河北2 家，位于安徽、福建、广东、广西、吉林、天津、云南各1 家。

 

1.1.2　化学制剂

 

截至2024 年7 月，WHO PQ 清单中制剂数量为659 个，涉及化学制剂632 个，其中我国获批化学制剂数量为48 个，占化学制剂总量的7.59%，从占比上来说，原料药依旧是我国走向国际市场的主力。产品治疗领域方面，WHO PQ 清单中化学制剂涉及疟疾、艾滋病毒/ 艾滋病、肺结核、生殖健康、新型冠状病毒感染、乙型和丙型肝炎、流感、被忽视的热带疾病、腹泻、吸烟引起的疾病、耐多药细菌感染等，而我国通过WHO PQ 的产品中没有涉及流感、被忽视的热带疾病、腹泻、吸烟引起的疾病、耐多药细菌感染等领域的化学制剂，详见表2。

 

WHO PQ 化学制剂清单中，品种数量前三位的国家为印度（419 个）、中国（48 个）、荷兰（22个）。我国目前获批的化药制剂涉及15 家药品申请人，获批数量最多的为桂林南药股份有限公司，其次为上海迪赛诺医药集团股份有限公司，15 家药品申请人分布于9 个省（市）。

 

1.2　PQ 检查简介

 

检查是PQ 的一个关键环节，只有通过检查确认企业的生产符合GMP，企业的产品才能通过PQ。PQ 的检查可分为常规检查与非常规检查两类。常规检查包括首次检查、周期性检查。对新申请PQ 的药品的现场检查为初次检查；周期性检查是对通过PQ 后的药品定期安排的现场检查，其频次和范围基于风险管理原则确定，在一定程度上取决于上次检查的缺陷和整改情况，以及企业提交的年度报告。非常规检查包括跟踪检查、有因检查。跟踪检查是对针对检查缺陷所采取纠正与预防措施实施和完成情况进行的现场检查；有因检查通常是基于投诉举报、不良反应等特定原因开展的检查[10]。

 

WHO PQ 检查组通常由1 ～ 2 名检查员组成。现场检查之前检查组会通过邮件与企业进行联系，确认现场检查时间和基本要求等，必要时会要求企业提前提交文件进行审核。检查的末次会议上检查组对检查情况和发现的主要缺陷或严重缺陷进行反馈，如果出现严重缺陷，则现场检查不通过；出现主要缺陷较多时，可能引发跟踪检查（6 个月以内），即针对检查缺陷采取的纠正措施的实施和完成情况进行现场核实。

 

1.3　PQ 检查特点

 

国家药品监督管理局食品药品审核查验中心派员参加WHO 对我国化学药生产企业PQ 检查的观察工作，根据观察情况，总结WHO PQ 检查特点。

 

WHO PQ 的申请是企业自主自愿的行为，非强制性，驱使企业申请PQ 的最直接的动力是生产的产品进入国际市场，特别是进入联合国采购机构采购目录，能够提升企业的国际形象，对提高产品的竞争力有积极的作用。

 

WHO 的检查组构成通常至少有1 名全职检查员，另外还有1 名被WHO 聘任的兼职检查员。该兼职检查员通常是某一领域的专家。WHO 在进行PQ 检查前，还会向检查企业所在的国家药品监管机构发出通知，并邀请派出检查员参与、协调现场检查。

 

WHO PQ 检查的核心是申报PQ 的产品，涉及产品的研制、生产、质控、储存、发运等相关活动。首次检查时还会对产品申报资料中的内容进行现场确认。

 

WHO PQ 检查覆盖GMP 各要素，检查缺陷中对检查过程中发现的所有问题都进行相对详细的描述，每次检查提出约15 ～ 20 项缺陷[11]。检查还会对上次检查的缺陷整改情况进行跟踪。

 

WHO PQ检查主要依据WHO的各类GMP指南、规范(WHO TRS) 及针对具体产品的技术指南文件开展。WHO 对特定药品及对部分质量管理要素有具体的要求，企业在进行WHO PQ 检查时应特别注意，须遵循WHO 相应的技术指南，如《WHO药品生产质量管理规范：主要原则》（ WHO TRS986 Annex2）第1.6 条中对质量管理评审的内容进行规定[12]，但我国GMP 中对此未明确，在WHOPQ 检查中，质量管理评审方面的缺陷2023 年出现的概率约58.3%。

 

WHO PQ 检查末次会不通报检查结论，现场检查结束后的30 日内向检查企业出具检查报告，企业在收到检查报告后的30 日内需向WHO 提交整改报告，整改报告应对所有缺陷作出回复，并对已实施或计划实施的纠正与预防措施、完成或计划完成日期进行描述。此外，对于主要缺陷，还需提交支持性文件作为证据。检查组根据现场检查情况，对企业的缺陷整改进行评估，或要求企业继续提交补充资料（仅有1 次机会），或决定对检查缺陷所采取纠正与预防措施实施和完成情况进行的现场检查，或认可/ 不认可企业整改。

 

2.2023 年WHO 对我国化学药品的现场检查情况

 

2.1　概况

 

WHO 对58 个品种进行了检查，涉及26 个原料药，27 个口服固体制剂、5 个注射剂。从剂型分布看，2023 年口服固体制剂检查占比首次超原料药，需要指出的是，WHO 以剂型来开展检查，如果企业的原料药、口服固体制剂等多种剂型同时被检查，则WHO 将分时段分别检查，并按剂型出具检查报告和缺陷项。

 

2023 年WHO 对我国药品企业的检查均为常规检查，共提出206 项缺陷，平均每次检查提出缺陷约17 项，无严重缺陷，尚未有不通过的情形。2023 年被检查的企业中首次接受WHO 检查的企业占比约44.44%。

 

2.2　检查发现缺陷情况

 

2.2.1　缺陷定义

 

WHO 对不同级别的检查缺陷如严重缺陷（Critical Deficiency）、主要缺陷（Major Deficiency）和一般缺陷（Other Deficiency）进行定义[13]。

 

严重缺陷定义为已经产生或可能导致生产出对用户有重大风险或危害的产品的缺陷。

 

主要缺陷定义为已经生产或可能生产不符合其上市许可和/ 或资格预审申请（包括变更）的产品，包含：（1）与药品GMP 要求有较大偏离；（2）未执行令人满意的批放行程序；（3）由几个其他缺陷组成，其中任何一个单独缺陷可能都不是主要的，但它们关联在一起可能是一个主要缺陷。

 

一般缺陷定义为如果不能归为严重缺陷或主要缺陷，但显示与GMP 不符，则可以归为“其他”类缺陷（一般缺陷）。缺陷被归为“其他”缺陷，可能是因为其被判断为轻微的缺陷，或是因为没有足够的信息将这些缺陷定为主要或严重。

 

值得注意的是，缺陷的级别分类是基于评估的风险水平和产品性质而定，非一成不变。

 

2.2.2　主要缺陷情况

 

2023 年WHO 检查共提出主要缺陷45 项，占全部缺陷的比例约为21.84%，平均每次检查均提出约3.75 项的主要缺陷，每一主要缺陷约包含4.71 个小项，主要缺陷基本属于主要缺陷定义中的第（3）项情形引起。参照我国药品GMP正文章节，主要缺陷主要集中在“质量控制与质量保证”方面，占全部主要缺陷约42.22%。

 

主要缺陷的典型案例包括：（1）向WHO 承诺的工作没有完成，如向WHO 提交了将对某产品进行连续3 批工艺验证的书面承诺，并尽快提供工艺验证报告，但在WHO 周期性检查时企业尚未按照承诺完成工艺验证。（2）企业对上次检查提出的缺陷整改不彻底，本次检查又出现与上次检查相同的缺陷。（3）质量保证人员（QA）没有充分保证申报资料数据的完整性和完备性，注册资料中提交的更改或变更没有在质量系统中得到充分记录、审查和批准。注册资料中的更改只是文件上的更改，没有支持性的行动计划、数据和技术审查。例如，注册申报期间，企业按照审评对质量标准进行收紧，但收紧质量标准没有启动变更，没有提出行动计划；对于质量标准的收紧未对历史数据形成书面回顾，支持性数据可追溯性不足；申报资料中的内容主要由注册人员整理汇总，QA 对于申报资料缺少审核。（4）未制定申报文件缺陷处理程序，确保提交的申报文件中数据的完整性得到QA 确认，以及申报文件引发的变更、纠正与预防措施（CAPA）和文件被充分纳入质量管理体系。（5）针对检查期间提出的问题，企业积极进行整改并向检查员出示相关整改措施，但对于整改未发起变更控制，未关联相关文件。

 

2.2.3　一般缺陷情况

 

2023 年WHO 检查共提出一般缺陷161 项，平均每次检查提出约13.42 项的一般缺陷。参照我国药品GMP 正文章节，一般缺陷主要集中在“质量控制与质量保证”方面，占全部一般缺陷的约34.16%。

 

一般缺陷的典型案例包括：（1）未定期对质量管理进行评审或质量管理评审存在不足。例如，1 小时的质量管理评审会进行了12 个主题；质量管理评审会议出席人员不足，如药政人员、企业负责人未出席等；质量管理评审中未对质量要素制定关键绩效指标等。（2）使用聚四氟乙烯胶带缠绕垫片或仪表接口等，未进行交叉污染的风险评估，未制定定期维护/检查的计划，未定义更换的标准等。（3）工作站/ 计算机化系统（如文件系统、物料管理系统等）在微软不支持更新的Windows7 环境下运行，未进行风险评估来确定潜在风险，未制定有效的预防措施。（4）产品有不同的质量标准或产品发往不同的法规市场，放行时未对目的市场的法规符合性进行检查；原料药的商业化生产批是否允许在监管部门批准前放行未明确，放行检查清单和放行标签上没有质量等级和预定使用的任何（限定性）条件。

 

3.缺陷分析

 

参照我国药品GMP 正文章节， 将2023 年WHO 检查的缺陷分类，详见图1。与2019 年相比，前三顺位依旧为“质量控制与质量保证”“ 确认与验证”“ 文件管理”，其中“质量控制与质量保证”缺陷占比约35.92%，位居首位，“确认与验证”“文件管理”缺陷分别占比约11.65%、10.68%，分居二、三位。

 

3.1　质量控制与质量保证

 

3.1.1　缺陷主要内容

 

质量控制和质量保证的缺陷主要内容包括变更控制、偏差（OOS）管理、稳定性考察、供应商管理、放行管理、仪器管理、年度质量回顾等方面。

 

（1）变更控制方面，常见问题为变更控制流程不全；变更没有进行风险评估；没有启动变更或变更没有提出行动计划且未记录；变更长时间未关闭且没有文件支持；支持变更的数据尚未完成就关闭变更；被拒绝的变更申请追溯性差等。

 

（2） OOS 管理方面，常见问题为偏差未按流程调查或调查流程存在问题；偏差与OOS 的定义不清；偏差调查不充分/ 没有找到根本原因；QA对OOS 审查不足；未分析偏差对产品造成的影响；偏差调查未完成就对涉及的物料进行处理；同类型的偏差重复发生等。

 

（3）稳定性研究方面，常见问题为没有对特殊批次的产品（如返工、重大偏差、重大变更）进行稳定性考察；稳定性考察的变更没有评估；稳定性试验箱的报警记录不全；稳定性考察没有进行趋势分析等。

 

（4）供应商管理方面，常见问题为与供应商签订的质量协议内容不全；关键物料的国外供应商采用问卷审计等。

 

（5）放行管理方面，常见问题为放行前未对目的市场的法规符合性进行审查；放行未注明产品质量等级/ 质量标准；没有证据证明对生产、质量控制（QC）和QA 或对偏差[OOS/ 超出趋势的结果（OOT）]、变更等进行审查；产品放行程序未明确是否允许在监管部门批准前放行；中间体由生产人员放行，但生产人员不具备审核检测数据能力；中间体放行未在质量部门的监督下；授权的放行职责未定期审查等。

 

（6）仪器管理方面，常见问题为人员权限设置不合理；电子数据的备份及复查管理不足；审计追踪记录不完整；未定期对计算机化系统再确认/验证等。

 

（7）年度质量回顾方面，常见问题为年度质量回顾不全，如缺少偏差、变更、验证等内容；年度未生产的产品是否进行质量回顾没有规定；未对关键工艺参数/ 质量属性等数据进行趋势分析；新增产品或年度生产批次较少的产品未进行质量回顾等。

 

3.1.2　缺陷根源分析

 

近年来，企业在接受境外药品检查机构和国内药品监管机构检查时，质量控制和质量保证方面的缺陷一直位居首位[11,14-15]，说明药品生产企业还没有真正将质量理念贯穿于药品的全生命周期，特别是变更控制、偏差处理，没有结合企业实际情况，乱用风险评估工具。

 

药品生产企业应形成企业的独特质量文化，对所发生的变更进行科学评估；对任何偏差都恰当地处理并制定有效的纠正与预防措施；对产品进行持续稳定性考察，监控整个生命周期的质量变化；定期进行回顾分析，及时收集并处理数据，定期自查与评审，持续推动自身质量控制和质量保证体系的有效运行。

 

3.2　确认与验证

 

3.2.1　缺陷主要内容

 

确认与验证的缺陷主要内容包括设备确认、工艺验证、清洁验证等方面。

 

（1）设备确认方面，常见问题为未对个别设备进行确认；未对部分功能进行确认；设备确认报告缺少部分证明数据；计算机化系统定期确认未纳入验证主计划；设备未定期再确认。

 

（2）工艺验证方面，常见问题为未进行工艺验证；风险评估不足或未进行风险评估；工艺验证未完成，如没有进行包装验证；工艺验证记录设计不完整等。

 

（3）清洁验证方面，常见问题为毒理学评价人员不具备专业知识；验证的清洁程序与实际执行的不一致；清洁效果评价仅靠目视；清洁验证未包含最差条件；清洁验证未完成或部分项目未进行等。

 

3.2.2　缺陷根源分析

 

相较于2019 年，2023 年WHO 检查的缺陷中确认与验证方面的缺陷占比同比减少约22.43%，说明我国药品生产企业在确认与验证方面取得一定的进步，但是，企业在制定确认或验证方案时评估不充分、考虑不全面，未结合自身的实际情况来确定确认或验证的范围及程度。不论厂房设施、设备确认，还是工艺验证、清洁验证等，都应事先科学地制定计划，确保有关操作的关键要素得到有效的控制。

 

3.3　文件管理

 

3.3.1　缺陷主要内容

 

文件管理的缺陷主要内容包括文件管控、批号管理、批生产记录等方面。

 

（1）文件管控方面，常见问题为文件/ 记录未有唯一受控编码；采用活页记录且没有受控编码；文件没有定期进行审查；文件/ 记录的信息不完整或缺失等。

 

（2）批号管理方面，常见问题为批号未对自产与委外生产的产品区分；已分配和未使用的批号追溯性不足；批号没有建立台账；批号的编制规则未定义；未对已发布但未使用的批号进行规定等。

 

（3）批生产记录方面，常见问题为回收未使用的空白批记录未得到QA 监控；未对已分配批号但未使用的批生产记录的处理进行规定；空白批记录是否带批号没有明确；批生产记录设计内容不完整；记录填写不详细；附件不全，如没有粘贴清场合格证等。

 

3.3.2　缺陷根源分析

 

文件是整个质量管理体系的基石，在文件管理的相关缺陷中，文件/ 记录采用活页且不受控的问题被多次提出，采用活页增加了质量管理风险，企业应慎重对待。企业应建立有效的文件管理系统，提高文件管理的可行性和可操作性，做到文件的起草、修订、审核、批准、复制、销毁等有章可依[16]，编制的文件内容应适宜、可行，真正做到文件对实际生产和质量管理的有效指导。

 

4.结语

 

企业应对照WHO 药品检查的情况，结合自身产品及实际情况，将WHO 要求融入企业自身质量管理体系中，进一步深入分析，寻找差距，持续提升质量管理能力，积极参与国际市场的竞争，为患者提供安全、有效和质量可靠的药品。

 

参考文献

 

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内容来源：中国药事 2025 年4 月 第39 卷 第4 期

 

来源：Internet

关键词： 化学药品