01、山东省食品药品审评查验中心
1.化学药品变更内包材属于中等变更的情形，是否可以在生产原批准包材的药品时，仅采用新包材包装少量样品进行研究申报？
答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证。另外还规定，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。
2.某化药注射剂胶塞由裸塞变更为覆膜塞，是否归属中等变更？
答：该变更涉及注射剂直接接触药品的包装材料，一般归属重大变更。
3.某车间药品为安瓿瓶包装的小容量注射液，拟增加安瓿瓶供应商，能否按照中等变更申报备案？该车间涉及多种药品、多个规格，是否均需要进行研究？
答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定变更注射剂包装材料和容器的供应商为中等变更，故增加同材质的安瓿瓶供应商可以按照备案进行申报。由于不同品种其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供应商的安瓿瓶，对药品的影响也不可能完全相同，故每个品种均需进行充分的研究验证。对于多规格药品，若不同规格的原辅料比例基本一致且药液浓度相同，可选择某个有代表性的规格进行研究（需同时提供选择的依据和理由）；若原辅料比例不一致或药液浓度不同，原则上应对每个规格均进行研究。
4.某化药片剂批准时采用铝塑板包装，拟在铝塑板外面增加复合膜袋，是否归属中等变更？
答：申请人首先应进行充分分析评估，明确增加复合膜袋的原因。一般情况下，在铝塑板外面增加复合膜袋这类已在口服固体制剂中广泛应用的次级包装，对保障药品的质量和稳定性能起到有益的作用。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的规定可归属微小变更。
5.某化药片剂在批准时采用铝塑板包装，且铝塑板外套复合膜袋。现拟去除复合膜袋，是否归属中等变更？
答：一般认为，采用上述包装形式是经过充分评估和研究验证的，证明采用该种包装形式才能够有效保障药品有效期内质量符合规定；同时，《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》也规定去除对药品提供额外保护的次级包装（如高阻隔性外袋）为重大变更。建议慎重考虑该类变更。
6.某瓶装化药片剂，拟在瓶中增加药棉或纸条，是否需要备案？
答：药棉或纸条属于与药品直接接触的填充物，可以按照中等变更申报备案。建议关注其合法来源。
7.某化药片剂，拟采用塑料瓶包装，是否需要做开启后的稳定性研究？
答：对于制剂开启后的稳定性研究，我国已出台的指导原则已有相关规定，比如《中国药典》2020年版通则“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”规定“有些药物制剂应考虑考察临用时配制和使用过程中的稳定性”；《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》规定“对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验”、“放置条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程”。申请人应充分发挥主体责任，基于对药品性质的深刻理解，按照上述指导原则等的规定对药品开启后使用的稳定性进行评估与研究。
8.申报备案存在的典型问题
（1）未提供变更后包装材料和容器的相关证明性材料，如：质量标准、包材登记情况、出入厂检验报告等。
（2）未提供变更前后包材相关特性的对比研究资料，如：水蒸气透过量、氧气透过量等。
（3）拟变更包材在国家药品监督管理局药品审评中心原辅包登记平台的登记状态为“I”。
（4）某药品申请在玻璃瓶内增加干燥剂、衬纸等，但未提供干燥剂、衬纸等相应的质量标准及登记（或批准）信息。
（5）未提供拟变更产品的质量标准，无法对变更相关的质量研究和稳定性研究项目是否全面进行评价。
（6）未提供变更后包装形式的商业化生产规模的工艺验证资料；或者工艺验证非商业化生产规模，且未提供充足的评估依据。
（7）稳定性研究用样品不是商业化生产规模的产品，仅在已批准的包装形式产品生产过程中，采用新包材/新包装规格生产少量满足稳定性研究用样品数量的产品，进行稳定性研究，未提供充足的评估依据。
（8）变更注射剂包材供应商，未对变更前后粒料组成进行对比分析，未提供包材相容性研究资料。
（9）包材相容性研究资料不完整，如：未进行提取试验或者稳定性考察期间的迁移试验，未对检测方法进行方法学验证等。
（10）变更注射剂包装材料和容器的尺寸、形状，但未提供密封性验证资料。
（11）变更注射剂包装容器供应商、尺寸、形状，变更后产品稳定性考察过程中不溶性微粒增长趋势较变更前明显，未结合包材相容性试验结果进行合理分析。
（12）变更冻干粉针剂西林瓶尺寸/形状，但未对可能发生的关联变更做出说明及评估（如：是否关联到冻干工艺参数等的变更）。
（13）某粉针剂西林瓶尺寸拟从10ml变更为7ml。根据其说明书用法用量，该药品临床使用时需将10ml氯化钠注射液加入到西林瓶中用于溶解药物。变更后瓶子容量与说明书用法用量不匹配。
（14）某药品拟去除对药品提供额外保护作用的包材（如干燥剂等），但稳定性考察过程中发现有关物质较去除前有增加趋势，对保障药品质量不利。
（15）变更后样品出现超鉴定限的新增杂质，不符合相关指导原则要求。
（16）未提供变更前后样品的稳定性对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》要求。
（17）质量研究中检测项目不全，或部分检测项目未按质量标准进行检验（如检测方法与标准规定不一致等）。
（18）拟变更产品的质量标准较低，申请人未按现行技术要求进行研究。如：质量标准中无有关物质检测项，申请人在质量研究和稳定性研究中未增加有关物质的研究且未说明原因和理由。
（19）变更前后样品稳定性考察指标不全，如缺少有关物质、溶出度等。
（20）某化药胶囊剂，变更每板胶囊的粒数，按《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》属于微小变更，无需申报备案。
（21）某塑料瓶装化药，原包装规格为50片/瓶，拟增加100片/瓶包装规格，但未按相关指导原则的规定提供使用中（开启后）稳定性研究资料。
02、陕西省药品监督管理局
变更原料药的包装装量、包装材料和容器的尺寸和/或形状的变更，对变更研究工作和稳定性的要求如何？铝听窄口变为广口、PE袋尺寸大了一号等情况对稳定性考察是否有要求？
答：参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》变更原料药的包装装量及包装材料和容器的尺寸和/或形状的变更，进行评估、研究和验证。若上述变更是因为原料药存在稳定性问题而进行的，应按照重大变更进行申报。
03、海南省药品监督管理局
1、注射液拟增加内包材供应商，能否按照中等变更申报备案？如有多品种或多个规格增加同一内包材供应商，是否均需要进行研究？
答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定变更注射剂包装材料和容器的供应商为中等变更，可以按照备案进行申报。由于不同制剂品种其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供应商的内包材，对药品的影响也不可能完全相同，故每个制剂品种均需进行充分的研究验证。对于同一制剂品种多个规格，若不同规格的原辅料比例基本一致且药液浓度相同，可选择某个有代表性的规格进行研究（需同时提供选择的依据和理由）；若原辅料比例不一致或药液浓度不同，原则上应对每个规格均进行研究。
2、化学药品制剂变更内包材（由瓶装变为铝塑包装），是否可在同一批量条件下，一部分采用瓶装包装，一部分采用铝塑包装进行研究申报？
答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证。另外还规定，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模样品进行研究申报。
3、某化药片剂（铝塑包装）拟去除复合膜袋，是否归属中等变更？
答: 一般认为，采用上述次级包装形式是经过充分评估和研究验证的，证明采用该次级包装形式才能够有效保障药品有效期内质量符合规定；同时，《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》也规定去除对药品提供额外保护的次级包装（如高阻隔性外袋）为重大变更。建议慎重考虑该类变更。
04、安徽省药品监督管理局
1、化学药品变更内包材属于中等变更的情形，是否可以在生产原批准包材的药品时，仅采用新包材包装少量样品进行研究申报？
答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证。另外还规定，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。
2、化学药品、中药拟变更直接接触药品的包装材料和容器的材质和/或类型，是否需提交包材相容性研究资料？
答：对于无菌制剂（包括吸入制剂、注射剂、眼用制剂等），按照中药及化学药品相应的变更技术指导原则，均属于重大变更，申请人应参照对应的技术指导原则完成相应的研究。
对于液体/半固体制剂（吸入制剂、注射剂、眼用制剂除外）、无菌和/或液体原料药，建议申请人进行包材相容性研究并提交相关资料；对于非无菌固体制剂，申请人可根据产品特性酌情进行包材相容性研究。
05、黑龙江药品监督管理局
化学药品变更包装材料的材质属于中等变更情形的，是否可以在生产原批准包材的药品时，采用新包材包装少量样品进行研究申报？
答：不可以。《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》九、（二）规定：中等变更需进行包装工艺验证。
同时指导原则二、（三）规定：已上市化学药品药学变更发生在药品获准上市后的生产阶段，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品，如采用中试规模样品，应提供充分依据。
化学药品、中药拟变更直接接触药品的包装材料和容器的材质和/或类型，是否需提交包材相容性研究资料？
答：对于无菌制剂（包括吸入制剂、注射剂、眼用制剂等），按照中药及化学药品相应的变更技术指导原则，均属于重大变更，申请人应参照对应的技术指导原则完成相应的研究。对于液体/半固体制剂（吸入制剂、注射剂、眼用制剂除外）、无菌和/或液体原料药，建议申请人进行包材相容性研究并提交相关资料；对于非无菌固体制剂，申请人可根据产品特性酌情进行包材相容性研究。
06、湖南省药品审评与不良反应监测中心
已上市药品变更包装材料和容器过程中需要进行包材等同性/可替代性研究，应考虑哪些研究内容？
答：包材等同性/可替代性研究可依据包材性质进行研究，例如包材材质和/或类型、组成成分、大小尺寸厚度及该包材质量标准中相关检测指标等。药包材等同性/可替代性研究主要包括但不限于以下几类：（1）先验知识收集和风险评估；（2）药包材保护性和功能性研究；（3）化学等同性研究；（4）安全性评估。在药包材等同性/可替代性研究过程中，可充分运用风险管理工具，选择适宜风险评估方法，开展相关研究工作。
化学药品、中药拟变更直接接触药品的包装材料和容器的材质和/或类型，是否需提交包材相容性研究资料？
答：对于无菌制剂（包括吸入制剂、注射剂、眼用制剂等），按照中药及化学药品相应的变更技术指导原则，均属于重大变更，申请人应参照对应的技术指导原则完成相应的研究。
对于液体/半固体制剂（吸入制剂、注射剂、眼用制剂除外）、无菌和/或液体原料药，建议申请人进行包材相容性研究并提交相关资料；对于非无菌固体制剂，申请人可根据产品特性酌情进行包材相容性研究。
注射剂直接接触药品的包装材料和容器的尺寸和/或形状，是否需要重新进行无菌模拟灌装实验？
答：若注射剂直接接触药品的包装材料和容器材质未发生变化，仅尺寸和/或形状发生变化，申请人应对变更后产品的包装密封性进行研究，同时应满足《药品GMP指南（无菌药品）》的要求，提供无菌模拟灌装等无菌保障相关研究资料。
化学药品、中药拟变更直接接触药品的包装材料和容器属于省级备案情形的，是否可在生产原包材产品时，采用拟变更的新包材包装部分产品用于变更研究？
答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》规定此类变更需进行包装工艺验证，同时指导原则建议采用商业化生产规模样品进行变更研究验证；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。
07、浙江省药品监督管理局
变更原料药的包装装量、包装材料和容器的尺寸和/或形状的变更，对变更研究工作和稳定性的要求如何？铝听窄口变为广口、PE袋尺寸大了一号等情况对稳定性考察是否有要求？
答：参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》变更原料药的包装装量及包装材料和容器的尺寸和/或形状的变更，进行评估、研究和验证。若上述变更是因为原料药存在稳定性问题而进行的，应按照重大变更进行申报。
08、浙江省药品化妆品审评中心
注：发布在“浙江药闻公众号”
某化药注射液直接接触药品的包装材料由中硼硅管制注射剂瓶变更为中硼硅模制注射剂瓶，是否按照中等变更管理？
答：中硼硅管制与中硼硅模制虽均为中硼硅，但制造工艺不同，不同制造工艺可能会导致包材物理性能产生一定差异，故对于化药注射液，申请人仍需关注变更前后包材的等同性、与药液的相容性、密封性、灭菌工艺适应性等相关研究，如研究结果表明变更后产品质量不低于变更前，可按照中等变更管理。但需注意的是，对于冻干制剂，模制瓶与管制瓶的性质差异可能会影响产品冻干工艺，对产品质量造成的风险较高。
某非无菌口服溶液包装材料由玻璃瓶变更为塑料瓶，是否需要考察包材相容性？
答：依据《化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则》，口服溶液剂存在与包装材料发生相互作用的风险。因此，持有人应在风险评估的基础上，进行包装材料相容性研究，风险评估因素包括处方组成、包装材质等。例如，处方中含有醇类或其他助溶剂，与塑料和弹性体材质包装材料产生相互作用的风险较高，应进行相容性研究。相容性研究的思路和方法可参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》等。
某非无菌口服溶液剂增加包装装量，是否可按照中等变更管理？
答：根据《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》，口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂等口服液体制剂的规格表述为“装量：主药含量，如 Nml：XXmg”。口服溶液剂规格表述应体现装量及主药含量，故对于口服溶液剂增加包装装量的变更应当按照重大变更增加规格申报，同时应关注规格的合理性。
注射剂铝盖变规格或变厂家导致铝盖尺寸微小变化，可以按微小变更管理吗？
答：铝盖对于保证注射剂的质量和稳定性起重要作用，其尺寸的变化可能对产品包装系统的密封性产生影响，继而对产品的理化性质（如杂质谱、含量等）、稳定性等产生影响，建议参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》9.2.4（中等变更：变更注射剂的包装材料和容器的供应商、尺寸和/或形状）管理。
某化药片剂注册获批时采用铝塑包装，拟在铝塑外增加复合膜袋，属于哪类变更？
答：申请人首先需明确变更的目的，若为纠正工艺缺陷或稳定性问题（如水分渗透导致效期缩短），应按照重大变更进行申报。如仅为优化次级包装（如增强防潮）且复合膜袋为在已上市口服固体制剂中使用，可按中等变更管理。
某化药片剂，拟采用塑料瓶包装，是否需要做开启后的稳定性研究？
答：对于制剂开启后的稳定性研究，我国己出台的指导原则已有相关规定，比如现行版《中国药典》通则“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”规定“有些药物制剂应考察临用时配制和使用过程中的稳定性”；《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》规定“对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验”、“放置条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程”。申请人应充分发挥主体责任，基于对药品性质的深刻理解，按照上述指导原则等的规定对药品开启后使用的稳定性进行评估与研究。
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