当地时间4月18日，欧盟MDCG小组发布了MDCG 2024-5 医疗器械临床调查手册指南，随着III类器械/植入器械等需要进行临床调查的产品逐渐增多，欧盟发布临床试验相关指南可谓及时雨，本文就进行全文精翻，供广大制造商参考学习！

 

1.指南概述

临床调查申办者根据 MDR article 70(1)提交申请时，应随附 MDR Annex XV Chapter II中提及的文件。Investigator’s Brochure (IB)是所需文件的一部分，也是申办者履行 MDR Annex XV Chapter section 2.7要求的手段之一，该节规定，研究者应能获得与正在调查的器械有关的技术和临床数据。这包括预期目的、设计、设计背后的基本科学原理以及已有的客观证据水平，以确保调查期间的安全性和功能性。在本指南中，医疗器械、医疗器械附件和Annex XVI 所列产品以下统称为 "devices/器械"。

MDR Annex XV Chapter II Section 2 介绍了国际局的必备内容。请注意，提交包含所有必要内容的完整申请和文件，有助于主管机构评估申请，从而促进审查过程。建议申办者在递交Investigator’s Brochure (IB) 之前，填写本指南 Appendix A中的核对表，以确保Investigator’s Brochure (IB)符合MDR Article 70规定的审定申请的最低要求。如果使用核对表，应将核对表与Investigator’s Brochure (IB)一并提交。

在准备Investigator’s Brochure (IB)时，鼓励申办者审查法规的全部细节以及国际标准ISO14155:2020的规范性 Annex B。本指南旨在支持申办者制定其Investigator’s Brochure (IB)，更详细地说明在相应的Investigator’s Brochure (IB)章节中应提供哪些类型的信息，以便在评估临床调查申请时预先回答主管当局的问题。本指南基于 MDR 和 ISO14155:2020 的要求以及主管机构的经验。

请注意，应及时提请研究者注意Investigator’s Brochure (IB)的任何更新或新获得的其他相关信息。此外，Investigator’s Brochure (IB)更新后，申办者需在一周内通知相关成员国。对Investigator’s Brochure (IB)所做的更改应清晰可辨。

请注意，本指南的范围是为MDR 定义的临床调查编写的Investigator’s Brochure (IB)，并不打算应用于IVDR下的性能研究Investigator’s Brochure (IB)。

 

2.Investigator’s Brochure (IB)的内容

Investigator’s Brochure (IB)应包含与调查相关的、申请时可获得的有关研究用器械的临床和非临床信息。这些信息应以简明、易懂、客观、平衡和非宣传的形式呈现，使潜在的研究者和研究机构团队能够理解这些信息，并对研究参与者接触研究用器械的适当性进行无偏见的风险-受益比分析。此外，Investigator’s Brochure (IB)应包含足够的信息，以便安全、正确地使用该器械。

请注意，最好是将所有必要信息都纳入综合表格。但是，如果决定将部分信息移至附件中，则应在Investigator’s Brochure (IB)和随申请附上的附件中明确提及。在Investigator’s Brochure (IB)中的参考文献中，应明确指出所参考文件的标题和提供信息的章节。Investigator’s Brochure (IB)中仍应提供所引用文件的摘要，因为Investigator’s Brochure (IB)应可作为独立文件阅读。

行政细节

Investigator’s Brochure (IB)应明确标识。第一页应适当标明Investigator’s Brochure (IB)，包括研究器械的名称、文件参考号、Investigator’s Brochure (IB)的版本和日期、保密声明（如适用）、修订历史摘要和目录。

应注明临床调查申办者的名称和地址，如果与申办者不同，还应注明研究器械制造商的名称和地址。Investigator’s Brochure (IB)的每一页都应注明页码和文件总页数。

2.1 调查器械信息

根据MDR Annex XV chapter II section 2.1，Investigator’s Brochure (IB)应包括器械的识别和描述，包括预期目的、风险分类和适用的法规分类规则、器械的设计和制造以及器械前几代和类似几代的参考信息。

这些调查器械信息应包括以下内容（如适用）：

2.1.1 器械的标识

如果同一器械使用了多个名称，应加以解释，并注意在整个研究文档中使用一致的术语，以避免混淆。

2.1.2. 预期目的

说明预期目的，并酌情明确说明适应症、禁忌症、患者目标群体和预期用户。

如果临床调查中的预期目的（由于开发阶段、研究设计或其他原因）与器械投放市场时的计划预期目的之间存在已知差异，则应明确说明这种差异。

如果器械已经获得 CE 认证并投放市场，则应说明器械在临床调查中的预期目的是否与器械获得 CE 认证的预期目的不同，或者是否要在其预期目的范围内进行进一步评估。这一点应明确说明。

2.1.3. 预期临床表现

用临床术语描述器械预期达到的性能。即： 描述当按照制造商的预期使用时，器械如何（通过何种机制）达到制造商声称的预期目的，从而为患者带来临床受益。

“临床受益 "是指器械对个人健康的积极影响，表现为有意义的、可测量的、与患者相关的临床结果，包括与诊断相关的结果，或对患者管理或公共健康的积极影响。

用相关和具体的临床结果参数描述预期给患者带来的临床受益。临床受益可能来自器械的技术或功能特性（包括诊断特性）所产生的任何直接或间接的医疗效果。

用相关和具体的临床结果参数说明预期给患者带来的临床受益。临床受益可能来自器械的技术或功能特性（包括诊断特性）所产生的任何直接或间接的医疗效果。

对于 MDR Annex XVI 所涵盖的无预期医疗用途的产品，证明临床受益的要求应理解为证明器械性能的要求。

2.1.4 资格和分类

说明为何该器械符合条件，即具有医疗器械、医疗器械附件或Annex XVI 所列产品的监管地位。将预期目的与 MDR Article 2(1)、Article2(2)或Annex XVI 中的适用定义进行比较，并根据 MDR Annex VIII 说明适用的风险等级。

对于边界产品（即可能不确定该产品是器械还是医药产品），特别重要的是要包括将其定性为器械的科学依据，并与 MDCG 2022-5 指南保持一致。

此外，如果研究是器械和药物产品的结合研究，则应提供器械和药物成分监管地位的明确信息。

关于分类，相关指南载于 MDCG 2021-24、MDCG 2019- 11 和 MDCG 2023-5。根据以前立法进行的分类，即针对遗留器械的分类，可作为补充信息提及。

2.1.5. 支持调查器械的设计和预期用途的文献和评价

提供支持调查器械的设计和预期用途的文献、先前研究和评估（如有）的摘要。

2.1.6. 器械的一般说明

2.1.6.1. 设计

综合说明应包含对器械相关组件/部件的关键和基本设计（如应用的技术或科学原理）的描述，以便器械在按照说明书使用时能够达到预期目的。说明应尽可能清楚和基本，不要假定所有读者都是该领域的专家。说明器械的操作及其作用方式，如有科学文献资料，应一并提供。

2.1.6.1.1. 关键功能要素描述

包括对关键功能要素的一般描述，例如其零件/组件（如有必要，包括软件）、配方、组成、功能，以及相关的定性和定量组成。在适当情况下，应包括带标签的图示（如图表、照片和图纸），清楚标明关键部件/组件，包括充分解释，以便理解图纸和图表。

通常，制作动画或记录是为了阐明器械的作用机制和特定功能;如属这种情况，可在说明书中或与说明书一起提供这些资料的副本或链接，作为解释复杂器械的设计和工作原理的辅助方式;然而，这些被认为是补充，不能完全取代Investigator’s Brochure (IB)中作用机制的书面描述。

2.1.6.1.2. 使用材料概述

应提供器械中所用材料的清晰概述，最好以表格形式提供。此外，关于所有与人体接触的材料(即与患者、卫生保健专业人员或其他使用者的组织或体液接触，即使接触只是短暂、偶尔或间接的)，应在关于生物相容性和生物安全的单独一节中提供详细信息。有关进一步指导，请参阅下文2.3.2.3.2。

如果相关，还必须包括任何药用物质、不可存活的人体或动物组织或其衍生物，或其他生物活性物质的详细信息。另见下文2.6。

2.1.6.1.3. 技术规格

应提供器械的技术规格，如特性、尺寸和性能属性，以及通常会出现在向用户提供的器械规格（如小册子、目录和类似出版物）中的任何变体/配置和附件。这涉及将在临床调查中使用的变体/配置和附件。

2.1.7. 相关生产工艺的总结

Investigator’s Brochure (IB)应包含有关如何设计制造工艺以确保足够的器械质量和稳健性的信息，考虑到例如生物材料和其他关键组件或原材料固有的已知或可预见的可变性，这些可变性可能导致挑战，可能危及器械性能，除非它们得到充分控制。

提供相关生产工艺和相应质量控制(包括验证和确认以及最终测试)的摘要，以证明试验器械是根据适用法规在受控工艺下生产和验证的。这可以通过制造流程图来完成。

2.1.8.同类产品的前几代和类似版本

如适用，建议对器械的前几代和类似版本进行概述（如以表格形式）。该概述应特别关注临床和临床前确证试验中使用的器械，即开发的后期阶段。表格最好包含每次迭代的版本号、照片/图纸以及与上一次迭代相比的变化的简要概述和理由。

2.1.9.已确定的等同或类似器械概览

作为临床数据评估（参见MDR Annex XV chapter II section 2.4和本指南section 2.4）和MDR Article 62(4e)规定的预期效益评估的背景，申办者应概述已确定的等同器械（如有）或欧盟或国际市场上已有的相关类似器械。简述类似器械，包括其主要特征和预期用途，重点说明当前器械与其他器械相比的新颖性即可。

2.2. 标签和使用说明

根据MDR Annex XV chapter II section 2.2的规定，Investigator’s (IB) 应包括制造商关于安装、维护、保持卫生标准和使用研究用器械的说明，包括任何必要的储存和处理要求，以及在有这 类信息的情况下，应放在标签上的信息和随器械提供的使用说明。此外，还应包括与所需的任何相关培训有关的信息。

申办者需要检查国家立法，其中可能要求标签和使用说明使用本国语言。

2.2.1. 使用说明

对于没有 CE认证的器械，"使用说明"（IFU）文件应列入申请档案，作为Investigator’s (IB) 的一部分或作为Investigator’s (IB) 以外的单独文件。使用说明应包括：

- 根据MDR Annex I chapter III所列要求，在器械投放市场时随同提供的信息（以可获得的信息为限）、

- 关于器械使用和操作的说明必须足够详细，以防止使用者出错，并应使读者能够在手头没有实际设备的情况下了解设备的操作方法。建议使用图解说明。

- 有关使用前的准备工作和任何预期的再使用（如清洗、消毒）、使用前的任何安全或性能检查以及使用后的任何预防措施（如处置）的信息（如相关）。

- 器械的安装和维护说明，包括安装和维护前应考虑的任何预防措施，以确保用户和病人的安全。

- 应具体说明研究用器械的储存和处理要求以及保质期（如适用）。

如果调查用器械已获得 CE认证，并将在临床调查研究期间用于 CE认证预期目的之外的用途，则应在申请档案中包含具体的 IFU 文件，作为Investigator’s (IB) 的一部分或作为Investigator’s (IB) 引用的单独文件。此外：

- 必须在 IB 中说明临床调查期间如何以不同方式使用该器械。在某些情况下，与 CE 标志相比，使用上的差异可能微乎其微，而在某些情况下，差异可能很大。只有在使用差异极小的情况下，才需要在 IB 中说明使用差异。如果没有特定研究的 IFU 也能确保安全有效地使用器械，则不需要更新 CE 标识的 IFU。

- 此外，还应提供CE认证所涵盖的制造商 IFU。                                                                   

如果调查用器械和/或比较器械已带有CE认证，并且将在临床调查期间按照CE认证的预期用途使用，则必须提供带有CE认证的制造商 IFU。

2.2 标签

根据MDR Annex I chapter II中列出的要求，在可获得此类信息的情况下，特别注意适用于研究用器械仅用于临床调查的具体要求；在标签上注明 "仅用于临床调查"。

申办者需要检查国家立法，可能要求标签上用国家语言注明 "仅用于临床调查"。

建议包括器械标签的图形表示，可以在Investigator’s (IB)中，也可以作为单独的文档，从Investigator’s (IB)中引用。

请注意，标签要求也适用于调查用软件器械。

2.2.3. 培训

Investigator’s (IB)中应说明培训需求和培训计划。

2.2.4. 植入卡

在使用植入式装置进行临床调查的情况下，出于安全考虑，建议向患者提供研究植入卡。有关植入卡内容的详细要求，请参阅MDR Article 18，有关其他指南，请参阅 MDCG 2019-8和 MDCG 2021-11。

2.3. 临床前评价

根据MDR Annex XV chapter II section 2.3，Investigator’s (IB)应包括基于相关临床前测试和实验数据的临床前评价，特别是设计内计算、体外试验、体内外试验、动物试验、机械或电气试验、可用性、灭菌验证、软件验证和确认、性能试验、生物相容性和生物安全性评价 （如适用）。

2.3.1. 关于临床前评价的一般建议

请注意，MDR 的一项要求是，除临床研究涉及的方面外，研究用器械必须符合 MDR Annex I 中规定的适用的通用安全和性能要求(GSPR)。

除临床调查所涉及的方面外，在这些方面已采取一切预防措施保护受试者的健康和安全。这包括酌情进行技术和生物安全测试和临床前评估，以及职业安全和事故预防方面的规定，同时考虑到最新的技术水平。

作为一般原则，在提出临床调查申请之前必须完成临床前测试。测试至少要完成到能支持临床调查中计划使用器械的程度。举例来说，如果临床调查中的器械暴露时间比最终上市器械的计划暴露时间短，那么提供的数据可能足以确保器械的特性和性能在临床调查使用期间不会受到不利影响。应通过 GSPR 信息（另请参阅下文2.7）方便地获取现有与计划的合规性客观证据的水平。

如果临床前试验的某些方面尚未完成，则应明确指出并说明理由。如果声称等同是不进行某些临床前试验的理由，则应说明其技术、生物学和临床理由。

综合说明应包括对调查器械已进行的临床前调查的摘要，以及对这些测试结果的评价，说明在人体中使用的理由。

临床前试验应按照相关标准和通用规范进行，除非有科学依据证明可以不进行某些试验或不遵守标准和/或通用规范。

任何偏离验收标准的情况都必须说明理由。

测试摘要最好以表格形式提供，并应包括以下内容

- 参考标准或通用规范

- 可追溯性测试报告参考

- 每项测试的信息：

- 适用标准中的具体参考

- 相关的 GLP 状态（如果是非 GLP 状态，应说明理由）

- 验收标准

- 测试方法

- 样品（包括类型和大小）及其理由

- 结果简述

- 结论（如通过/不通过）

- 申请人应确认所使用的器械与临床使用的调查器械完全相同（包括灭菌等），或详细说明临床前测试（如机械测试、疲劳测试、可用性、动物研究、生物相容性研究）与临床使用的器械之间的任何差异。如果临床调查中使用的器械与临床前研究中使用的器械不同，则应提供临床前结果可转用的理由。

- 应明确说明测试是在部分器械还是整个器械上进行的。

2.3.2. 关于临床前评价的具体建议

2.3.2.1. 设计计算

设计计算可支持设备的设计和机械强度。

2.3.2.2. Bench testing -

 “horizontal”试验（适用于任何器械）

2.3.2.2.1. 性能测试

性能测试的主要目的是评估器械是否达到了制造商宣称的预期目的。制造商应制定（即定义、记录和实施）器械的临床性能要求，以及针对预期用途和器械声称的相应器械性能规格。

提供有关已进行的性能测试的信息。 如果没有进行性能测试，则应明确说明理由（例如，有一个具有相同预期目的和功能的前一版本的器械已投放市场，并已对其性能进行了评估，而目前的研究用器械没有实施任何可能影响性能的重大改变）。

讨论是否可能进行体外、体内或动物试验，以证明器械的性能。

2.3.2.2.2. 可用性测试

可用性可定义为器械、系统或服务在规定时间内充分发挥其预期功能，或在规定环境下运行而不发生故障的概率。

说明如何对器械的耐久性进行评估，以确保在器械的使用寿命期间，或至少在临床调查使用期间，设备缺陷的发生率将保持在可接受的水平。总结稳定性测试和模拟、加速测试（可能需要对使用时间较长的器械进行加速测试）、老化测试的结果，以评估反复使用和再处理后的磨损情况等。

对某些器械类型的可用性有特殊要求，例如：

. 对于具有测量功能的设备，请概述证明设备具有足够准确度、精确度和稳定性以达到预期目的的测试。说明准确度的极限。

. 与其他器械的互操作性和兼容性需与可靠性相关（如适用）。提供证据摘要，证明设备与其他设备或产品一起操作时是可靠和安全的。详情请参阅第 2.3.2.2.3节。

. 如果器械包含电子可编程系统，包括软件和本身就是器械的软件，则制造商应确保可重复性、可用性和性能符合预期用途。概述如何测试可重复性、可用性和性能，以确保其符合预期用途。必须确保有源植入取消的能量源的可用性。说明如何进行测试。

. 供非专业人员使用的器械应酌情包括一个程序，以便在器械未能提供有效结果时向非专业人员发出警告。

2.3.2.2.3. 互操作性和兼容性测试

当一个器械（包括软件）打算与同一制造商或不同制造商的其他器械或产品一起操作时，其设计和制造方式应确保互操作性和兼容性可靠、安全。

负责组合器械的（自然人或法人）必须验证：

. 组合是否符合器械的预期用途，即是否在制造商规定的使用范围内（在使用说明中）。

. 器械与其他设备或产品之间的相互兼容性，即器械必须按预期运行，必须在不作任何修改或调整的情况下集成和运行，并且在使用时不发生冲突/干扰或不良反应。

. 器械的互操作性，即在不更改数据和/或相互通信和/或按预期工作的情况下，交换信息和使用已交换信息以正确执行指定功能的能力。

应提供证明组合设备兼容性和互操作性的证据摘要。

为清楚了解互操作性和兼容性测试结果，还应详细描述将组合的元件类型（如 CE 认证器械、CE 认证 IVD 器械、符合适用法律的其他产品）、连接类型、已建立的数据交换类型以及适用于此类组合的任何使用限制。

应考虑与可互操作器械和网络安全有关的特定风险，请参阅section 2.3.2.3.4 "网络安全测试"。

2.3.2.2.4. 可用性测试

欧洲标准 EN 62366-130将可用性定义为用户界面的特征，即在预定的使用环境中，确定用户界面的有效性、效率、易学性和用户满意度。

可用性的所有方面，包括有效性、效率和用户满意度，都可以提高或降低医疗器械的安全性。可用性是由用户界面的特性决定的，这些特性有利于用户使用，即让用户更容易感知用户界面提供的信息，更容易理解这些信息并根据这些信息做出决定，以及更容易与医疗器械进行交互，从而在预定的使用环境中实现特定的目标。其中许多因素都会在不同程度上影响安全性和性能。

可用性测试的定义是，在指定的预期使用环境中，与预期用户一起探索或评估用户界面的一种方法。根据测试设计的不同，可用性测试可以是临床前测试，也可以是临床测试。在可用性测试符合临床调查定义的情况下，测试应Investigator’s Brochure (IB)现有临床数据部分进行报告，而临床前可用性测试应在临床前评估部分进行介绍。

2.3.2.3. Bench testing 

- “Vertical”tests （取决于设备类型）

2.3.2.3.1. 

机械、电气安全和电磁兼容性试验

机械和电气安全测试对于确保研究用器械对使用者和患者的安全十分重要。所需测试的范围因器械类型而异，可能包括材料、部件和最终器械的测试。

某些类型的器械有特定的标准，制造商应遵守相关标准，或说明所采取的措施和所使用的程序，以至少达到相关标准所述的相同要求水平。例如，IEC 60601 系列标准适用于电气器械

2.3.2.3.2. 生物兼容性和生物安全性

为解决研究器械与生物组织、细胞和体液之间的兼容性问题，应根据 ISO 10993 系列标准进行生物风险评估。

ISO 10993 part 1 规定了以风险为基础的生物安全评估和材料表征方法的一般原则。ISO 10993 标准系列的其他部分涉及生物相容性和生物安全性不同方面的测试方法。

生物相容性和生物测试的范围取决于预期目的、可用信息以及与其他设备的等效性证明。MDCG 2020-5 提供了有关等同的指导。

生物相容性和生物安全性的评估结果应在Investigator’s Brochure (IB)中总结。必须至少提供以下信息:

- 器械材料组成概览，重点是与身体接触的材料（直接和间接）。信息最好以表格形式提供。应根据要求提供有关材料的详细信息，如通用名称、品牌名称、所遵循的等级、质量、规格或标准（如适用），以及是否添加了添加剂或着色剂等。

- 暴露的性质、程度、频率和持续时间。

- 确定材料是否可用于预期目的的标准，以及在适用情况下证明与其他器械的等同。

- 试验策略（选择和/或放弃试验）和试验样品的理由。预计将根据 ISO 10993- 18 进行材料表征，并在适用时根据 ISO 10993- 17 进行毒理学风险评估。 此外，MDR Annex I point 12对含有被视为药用产品的物质的器械和由人体吸收或局部散布的物质或物质组合组成的器械有特殊要求。

- 使用的测试方法、验收标准、结果和结论。最好以表格形式列出。

- 根据 MDR Annex I point 10.4.1，对致癌、致突变、生殖毒性或干扰内分泌的物质进行单独和具体的讨论。

- 与临床调查中预计的器械暴露有关的总体生物相容性和生物安全性结论。

2.3.2.3.3. 软件验证和确认

对于包含软件的器械或本身就是器械的软件，应说明软件的设计和开发过程，以及在成品设备中使用的软件的验证证据。 这些信息通常应包括最终发布前在内部和模拟或实际用户环境中执行的所有验证、确认和测试的结果摘要。它还应涉及所有不同的硬件配置，以及制造商提供的信息中确定的操作系统（如适用）。

软件方面有许多标准。 下面将详细介绍三种标准，但这一清单并非详尽无遗，应该指出的是，其他标准也可以适用。

IEC 62304:2006 Medical device software – Software life cycle processes, covers both software as a component of a medical device and standalone software (a medical device in its own right).

IEC 82304- 1:2017 Health Software – Part 1: General requirements, provides requirements for the safety and security of health software products.

IEC 60601- 1:2005 Medical electrical equipment – Part 1: General requirements for basic safety and essential performance, contains a section specifically on programmable electrical medical systems.

对于软件验证和确认所使用的方法和标准的选择，制造商应说明理由。

2.3.2.3.4. 网络安全测试

对于包含软件的器械或本身就是器械的软件，软件的设计和制造应符合最先进的技术水平，并考虑到开发生命周期、风险管理（包括信息安全）、验证和确认等原则。

应说明如何进行安全验证和确认测试。方法可包括安全功能测试、模糊测试、漏洞扫描和渗透测试。其他安全测试可通过使用安全代码分析工具和扫描设备中使用的开放源代码和库的工具来完成，以识别存在已知问题的组件。 更多详情，请参阅 MDCG 2019- 16 

2.3.2.3.5. 清洁、消毒和灭菌的验证

所使用的灭菌方法、清洁和消毒应在Investigator’s Brochure (IB)中注明并说明理由。消毒和灭菌方法有多种标准，如辐射、环氧乙烷、干热和湿热。对于灭菌，应提供验证报告。清洗和消毒的验证报告不需要随同提交，但需要在Investigator’s Brochure (IB)中进行总结，并在 GSPR 概述中进行引用(section2.7)

如适用，应讨论所用方法与器械的兼容性。明确说明再处理可重复使用器械的有效方法。如果使用环氧乙烷作为灭菌剂，请说明是否进行了残留物检测，并提供检测结果和结论。对于侵入性器械，请说明如何检测内毒素水平，以及使用了哪些验收标准。

2.3.2.3.6. 包装验证

无菌和非无菌器械的包装系统均需经过验证。说明如何验证包装的能力，以确保器械保持其完整性，并在适用的情况下保持无菌状态，同时考虑到其分销和储存（由制造商规定）。

在无菌包装的情况下，对包装保持无菌的能力进行验证非常重要。对于其他包装情况，如机械和热稳定性，也有必要进行包装验证。

2.3.3. 动物试验

如果适用，请提供已进行的所有 in vivo动物试验的摘要（仅参考外部文件通常是不够的）。每份摘要应包括进行试验的实验室的信息，以及研究设计的选择，包括：

. 所用物种、品种

. 每组动物的数量

. 动物年龄 .

. GLP 状态（如果不是 GLP，应说明理由）

. 所用设备的版本

. 选择或不选择参照物，并说明理由 .

. 接触时间

. 采用的标准（如果有） .

. 结果

. 结果评估

应概述所进行的分析。应介绍验收标准、结果、任何偏差和结论。应提及并讨论任何值得注意的结果。

如果是非 GLP 研究，研究报告（主管当局可能会要求）应符合ARRIVE准则或同等准则（在可能的情况下）。

除 Investigator’s Brochure (IB)中提供的摘要外，建议申办者向主管当局提交临床前动物试验的完整研究报告。

2.4. 现有临床数据

根据 MDR Annex XV chapter II section 2.4， Investigator’s Brochure (IB)应包括现有临床数据，特别是:

- 从有关科学文献中获得的与该器械和/或等同或类似器械的安全性、性能、对病人的临床益处、设计特点和预期目的有关的资料；

- 现有的与同一制造商生产的等同或类似器械的安全性、性能、对病人的临床益处、设计特点和预期目的有关的其他相关临床数据，包括上市时间长短，以及对性能、临床益处和安全性相关问题的审查和采取的任何纠正措施。

如适用，应概述正在进行和已完成的临床调查。建议以表格形式介绍临床调查信息，包括受试者人数、使用指征、终点等。此外，还可提供具有类似特征的器械的相关信息，以及与其他使用适应症有关的研究器械的相关信息。如果声称与前几代器械或基于相同技术的竞争器械具有等效性，则应根据 MDR Annex XIV Section 3的规定和 MDCG  2020-5  

概述必须提供有关先前临床调查的充分和明确的信息，包括研究机构/中心、安全性和性能结果，以及对器械不良反应、严重不良事件（serious adverse events-SAE）和研究器械的任何修改或召回历史的分析。

如果临床调查是分阶段进行的，并且研究扩展到了初始阶段未涉及的其他研究机构，建议审查并在必要时更新Investigator’s Brochure (IB)，提供当前状况的摘要或中期分析，讨论任何值得注意的信息，如 SAE。确保中期分析以干净的数据为基础。

对于在预期用途之外进行评估的 CE 认证器械，以及在器械已有前几代上市的情况下，请提供最新的II-III类器械定期安全更新报告 (PSUR) 或一类器械上市后监督报告 (PMSR) 的摘要。

如果适用，应说明器械的任何同情使用，并提供使用范围和任何相关发现（如果有）的信息。

2.5. 调查用器械的风险管理

根据MDR Annex XV chapter II section 2.5，Investigator’s Brochure (IB)应包括风险-收益比分享分析和风险管理的摘要，包括有关已知或可预见风险、任何不良副作用、禁忌症和警告的信息。

申办者在对已获得 CE 认证的器械进行临床调查时，如果所调查的器械超出了其获得 CE 认证的预期用途，则需确保在风险管理中已适当处理了使用上的差异（如不同的持续时间、地点、用户或患者群体）以及由此产生的任何新风险，并在Investigator’s Brochure (IB)对此进行了说明。

需要说明风险管理过程。应说明风险分析、风险评估和风险控制/缓解（最后一部分包括效益-风险分析）。还应说明用于分配危害概率和严重程度的等级，以及所使用的风险可接受性标准（换句话说：何时收益大于风险？） 有关将风险管理应用于医疗器械的更多信息，请参阅 ISO 14971:2019 和 ISO/TC 24971:2020，以及 ISO 14155:2020 中有关将 ISO 14971 应用于临床调查的Annex H。

必要时，主管当局可要求提供完整的风险分析表、风险管理计划和/或风险管理报告以及具体试验的实际数据和评价。如果这些文件在Investigator’s Brochure (IB)中被引用，则应在Investigator’s Brochure (IB)中提供文件中有关章节的参考资料。

风险分析类型的一些示例：

- HAZOP: Hazard and Operability

- FMEA: Failure mode and effects analysis

- FTA: Fault tree analysis

- Procedure analysis

上述风险管理方法和技术通常应结合使用，以便识别和管理所有可合理预见的风险。

详细说明使用了哪些信息来估计风险。例如已公布的类似器械的标准或文章、专家评估、测试或模拟。

描述用于估算概率和严重性的估算尺度可能是有用的。例如，是 3 x 3 的风险矩阵，还是 4 x 5、5 x 5 的风险矩阵？请注意，超过五级的矩阵可能需要更多的数据才能区分不同级别，并避免级别重叠。应记录选择矩阵及其结果评分的理由。还应注意的是，三个等级的矩阵可能并不总是足够准确，无法做出适当的决策。 这些矩阵没有必要保持平衡。例如，4 × 5 矩阵可能适合特定应用。在概率方面，可以使用 1:10、1:100 等等级。严重程度应根据器械、预期用途和用户的相关情况来选择。

应采取风险控制措施，尽可能减少任何已确定的风险。风险控制措施一般按优先顺序分为三大类：

.     通过安全设计和制造消除/降低风险，例如，通过临床前试验和临床前评价确定风险，并在临床调查前对设计或制造进行更改；在开始临床调查申请前完成bench testing、临床前评价以及设计的验证和确认；设计临床调查时要按照相关国际标准、共识指南和GCP进行；仅在专业临床研究机构进行研究，研究人员要符合特定的专家标准。

.     保护措施，例如 器械的物理保护措施；在临床调查中，分阶段入组和临时预先指定的受试者安全评估、预先指定的停止规则、风险-受益状况更有利的狭窄研究人群、独立的研究监督（如数据监测委员会、临床事件委员会）、经常准确地报告和调查 SAE 和器械缺陷 (DD)、准确记录 AE/SAE/DD，包括时间和临床背景，以及对所提供的任何医疗干预和相关结果的描述等措施。

.    交流安全信息和剩余风险，例如通过患者信息表；对研究人员进行有关剩余风险的培训；在标签、使用说明和Investigator’s Brochure (IB)中提供警告、预防措施和禁忌症；优化研究机构之间的交流，以便迅速交流并向研究机构通报任何新出现的风险；与伦理委员会和主管机构交流安全数据和剩余风险，以确定是否需要采取任何额外的受试者保护措施。

请在Investigator’s Brochure (IB)中提供关于任何已确定剩余风险的信息，包括对这些剩余风险的风险-受益分析。 请提供研究用器械的警告、预防措施和禁忌症清单。

2.5.1.预期的严重不良事件 (Serious Adverse Events-SAE) 和严重不良器械效应 (Serious Adverse Device Effects-SADE)

申办者应根据其内部风险管理文件评估严重不良事件（SAE）和器械严重不良反应 （SADE）的预期发生频率。这种评估的结果最好以表格的形式在Investigator’s Brochure (IB)中列出。下表是建议包括的事件特征示例。

该表将有助于申办者履行对器械和程序进行风险评估的职责。主管当局也可以利用它来评估临床调查的风险受益，并在研究过程中进行安全跟踪。如果使用相同的资料来源，可以降低申办者和主管当局之间出现不同解释的风险。

在对 SAE 报告进行安全性分析时，该表有助于确定临床调查的风险/受益比是否因报告的 SAE/SADE 而发生变化。当报告 SAE/SADE 时，可将其与表格进行比较，以确定其是否被列入预期的 SAE/SADE 之中，并将观察到的/报告的 SAE/SADE 频率与预期的/之前报告的频率进行比较。

提醒申办者，如果出现新的数据，可能对受试者的安全、健康或权利或临床调查所产生的临床数据的稳健性或可靠性产生重大影响，申办者应在一周内通知正在进行临床调查的成员国。新数据必须反映在更新的文件中，并随同实质性修改通知一并提交主管当局。在进行临床调查期间更新Investigator’s Brochure (IB)时，申办者应根据最新信息修订表格，包括正在进行的临床调查中产生的安全性报告。

我们还鼓励申办方将预期 SAE 表格中的信息与 IMDRF 代码联系起来，这些代码将用于未来的欧洲医疗器械数据库 (EUDAMED)，并已用于制造商事故报告 (MIR)45 中。这将支持器械界（制造商、主管当局、NB）全面了解器械在整个生命周期内的安全性。

2.6. 含有药用物质（包括人血或血浆衍生物）的器械或利用人或动物的非存活组织或细胞或其衍生物制造的器械

根据 MDR Annex XV chapter II section 2.6，Investigator’s Brochure (IB)应包括有关药用物质或组织、细胞或其衍生物的详细信息，以及有关该物质或组织、细胞或其衍生物是否符合相关的通用安全和性能要求及具体风险管理的详细信息，并提供证据证明加入这些成分对器械的临床益处和/或安全性的附加值。

请注意，指令2001/83/EC Annex I 中规定的方法应用于验证物质的质量、安全性和可用性，如果这些物质单独使用，将被视为该指令Article 1 point (2)所指的医药产品。

对于未作改动但在预期用途之外使用的 CE认证器械，section 2.6.2 中的质量方面可视为在指定机构进行符合性评估时已适当处理，提交的证据可作相应调整。

2.6.1.一般要求

药用物质应列出化学名称、化学式和结构式。

如果器械中包含药用产品，可能需要说明该药用产品已在欧盟获得销售授权（例如，将该药用产品投放市场的授权编号）。此外，还可提供药品名称的一般信息，即通用名称（即国际非专有名称 (INN)）和商标；定性和定量成分；剂型（如片剂、胶囊、膏剂、软膏剂、注射液等）。

然后应概述该物质的主要物理、化学、药剂、毒理学和药代动力学特性以及现有的临床数据。不仅要阐述活性物质本身的安全性、质量和有效性，还要阐述该物质与器械中使用的材料和/或其他物质之间可能发生的相互作用。请注意，在相关情况下，可能需要在临床前评价中专门讨论该物质的药效学、药动力学、毒性和局部耐受性，并应在上文 2.3 的相关分节中加以阐述。

根据器械的预期临床用途和临床益处，说明纳入药用物质、人血或血浆衍生物、人或动物源性无活力组织或细胞（或其衍生物）的理由。如果已有关于人或动物来源的物质、组织或细胞或其衍生物的质量和安全性的科学意见，则应在Investigator’s Brochure (IB)中概述和引用该意见，并在向主管当局提交申请时提供一份科学意见的副本。

2.6.2.质量方面

鼓励申办者在单独的文件中提供主管当局评估所需的质量方面的详细资料，例如出于商业保密或可读性的考虑，并在Investigator’s Brochure (IB)中提供与研究者有关的摘要。

此外，还建议申办者参阅 EMA 的Investigational Medicinal Product Dossiers指南，该指南提供了与纳入的医药物质、人类血液或血浆衍生物、人类或动物来源的非存活组织或细胞或其衍生物有关 的质量文件的预期内容和结构信息。预计EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) 的相关内容将得到应用。

.    应说明药用物质的生产厂家，并验证是否符合欧盟 GMP 或相关质量体系。如有 GMP 证书、生产许可或类似文件，应在Investigator’s Brochure (IB)中注明，并在向主管当局提交申请时附上副本。应注明上次检查的日期。

.    足够详细的生产工艺说明，以便对杂质等规格进行评估。

.    应提供药用物质的规格以及所用分析方法的说明及其适用性验证（除非提供了 Ph Eur 方法的参考）。应提供批量分析的结果。

.    应说明用于储存的容器/封闭系统。

.    应提出保质期和储存条件，并提供稳定性数据。

对于化学药用物质，可参考欧洲药品质量管理局 (EDQM) 颁发的欧洲药典各论适用性证书或Active Substance Master File (ASMF)。请注意，如果参考了 EDQM 颁发的欧洲药典各论适用性证书 (CEP)，则应在申请中包括该证书。如果器械制造商参考了物质制造商的文件，则需要提供准入信。

如果没有适用性证书或 ASMF，则需要提供完整的物质文件。请注意，对于生物源物质，无法参考适用性证书或 ASMF。

2.6.2.1. 关于将药用物质纳入器械的信息

Investigator’s Brochure (IB)必须包含足够的信息，以便对药用物质加入器械后的质量进行评估。

加入过程（包括灭菌）可能会影响药用物质的质量。如果药物在加工过程中发生化学变化、与辅料和/或溶剂混合，即使所用辅料或溶剂不存在于最终器械中，也应加以说明。应提供辅料的质量和用途信息。必须提供最终设备的完整成分。

2.6.2.2.最终调查器械的信息

.    应注明生产厂家，并验证是否符合欧盟药品生产质量管理规范（EU-GMP）或相关质量体系（ISO）。应注明最近一次检查的日期。

.    应提供研究用器械的完整成分。

.    生产过程的详细描述，包括灭菌过程、过程中的控制以及所有原材料和中间体的控制。

.    研究用器械的规格说明书，以及所用分析方法的说明（除非提供了 Ph Eur 方法的参考文献）。 应提供批次分析结果。

.    应说明使用的容器/封闭系统。

应提出保质期和储存条件，并提供稳定性数据。应说明验证最终器械中药用物质的量/活性和释放的方法，并提供这些测试的数据。

2.6.2.3对生物源起始材料、中间体或物质的具体要求

.     应提供起始材料的收集和控制信息

.     应提供有关生产过程的信息，包括灭活病毒和细菌污染的相关细节（所用试剂、时 间、温度 pH 值、辐照剂量等）。

.    组织、细胞和血液应分别遵守指令2004/23/EC和指令2002/98/EC

2.6.2.4.对附着剂的具体要求

.    应提供 TSE 声明，确认符合 EN ISO 22442-3:2007 和 TSE 准则 EMA/410/0153。

.    应提供符合 EN ISO 22442- 1:2015 和 Phur 5.1.7 病毒安全性的病毒风险评估。风险评估还应包括有关生产工艺去除病毒污染能力的信息。

2.6.2.5. 从人血浆中

提取物质所需的补充信息

.应根据EMA 准则 EMA/CHMP/BWP/706271/2010 提供关于血浆衍生医药产品的信息。

.     关于血浆衍生产品/物质供应商与器械制造商之间已签订合同的信息，以确保从捐赠到器械的可追溯性至少保持 30 年，以及在特殊情况下，如果收集后信息将导致对产品采取措施，将通知医疗器械制造商和主管当局。

.     如果器械的生产使用了欧盟国家许可的产品，请说明是哪种产品、在哪个国家获得授权，并提供信息说明用于相关医药产品的人血浆是否由 EMA 认证的 PMF（血浆主文件）涵盖。

2.6.2.6.动物源物质

应说明收集该物质的来源国，并提供有关动物健康状况的信息。

2.7. 满足通用安全和性能要求GSPR

根据MDR Annex XV chapter II section 2.7, Investigator’s Brochure (IB)应包括一份清单，详细说明满足MDR Annex I所列相关 GSPR 的情况，包括全部或部分适用的标准和任何通用规格，以及满足相关 GSPR 的解决方案的说明，只要这些标准和通用规格未满足或仅部分满足或缺乏。

Investigator’s Brochure (IB)应概述哪些 GSPR 适用于调查用器械，并说明不适用任何 GSPR 的理由。此外，还应明确指出哪些 GSPR 已通过客观证据得到解决，哪些 GSPR 将在拟议研究中得到解决。 可参考相关的 GSPR 文件。

概述应说明处理每项适用的 GSPR 的手段（如标准、CS、内部程序）和相应的证据，如列出报告。仅列出标准是不够的，仅列出报告所在的档案（如风险管理档案）也是不够的。另外，列出尚未提供的报告标题也是不恰当的。因此，GSPR 文件应包含对合规情况的前瞻性和回顾性总结，并清楚地显示已评估的证据。

关于尚未达到但调查将涵盖的 GSPR，请明确指出，并说明已如何采取一切预防措施来保护受试者和其他用户的健康和安全。

如果某些 GSPR 与调查器械无关，应予以说明并简要说明理由。

上述所有信息最好以全球战略优先事项、标准、通用规范和科学建议核对表的格式提供，该核对表作为附件载于指南MDCG 2021-8 中。该模板分为两部分：Section A 列出了标准、通用规格和科学建议，并标明了合规程度。Section B是一个矩阵，用于记录 GSPR 的履行情况，参考所应用的标准或通用规范，以及符合性证据、文件和偏差情况下的理由/评论。 如果当前临床调查的目的是记录是否符合某项要求，则应在汇总表中明确说明。

如果在临床调查中调查的是带有 CE 标志的器械，则应提供制造商签发的欧盟符合性声明和 NB 签发的证书（如适用，取决于器械分类），以确认该器械符合 CE认证所涵盖的预期用途的 GSPR 要求。

2.8 程序

根据MDR Annex XV chapter II section 2.8 ，Investigator’s Brochure (IB)应包括临床调查过程中使用的临床程序和诊断测试的详细说明，特别是任何偏离正常临床实践的信息。

所有涉及的程序都可能影响临床调查的整体风险评估，申办者需要确保与计划使用研究用器械相关的风险已纳入风险评估。

如果研究用器械的使用偏离了正常的临床调查实践，则应重点说明。请注意，在本节中描述什么是正常临床实践是合适的。

说明将与调查器械结合使用的任何其他器械或医药产品，并对其监管状况进行评论。有必要说明此类组合可能带来的任何新风险，以及如何管理这些风险。此外，有必要确保调查中计划的联合使用不会影响其他器械或医药产品的监管地位。

 

来源：北京倍力医疗技术服务有

关键词： 医疗器械临床调查