科学、有效的工艺验证是确保持续稳定生产出符合预定用途和注册标准药品的关键措施，是药品质量一致性的重要证明。随着药品监管力度的日益加强，工艺验证检查已成为药企必须严阵以待的重要挑战。为加强药品商业规模工艺验证的质量管理，并有效指导检查员开展相关工作，2024年11月15日（周五），国家疫苗检查中心暨国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（简称CFDI）发布了《工艺验证检查指南（征求意见稿）》。是国内首部针对工艺验证的专项检查指南。

 

本文旨在深入剖析药品生产工艺验证中可能存在的缺陷，并基于产品生命周期，探讨工艺验证的最佳实践流程。帮助药企更好地准备和应对工艺验证过程中的合规性挑战。

 

1、药品工艺验证常见缺陷

 

药品工艺验证在GMP中占据着举足轻重的地位，是药品检查的核心内容之一。近年来，我国药品GMP跟踪检查、药品注册生产现场核查以及国际药品监管机构（如WHO、FDA等）对我国药品生产企业的检查中，工艺验证相关的缺陷问题较为突出，不仅影响药品质量，也给药品生产企业带来合规风险。CFDI检查专家通过对近400条涉及工艺验证的缺陷进行分类统计，发现药品工艺验证常见缺陷如下：

 

(1)工艺验证实施：这是缺陷最集中的环节，约占全部缺陷的41%。问题涉及验证内容、批量、批次数、取样策略、样品检验、偏差处理等。常见工艺验证实施问题包括验证内容不能有效证明工艺稳定性、验证批量与批次不符合要求、取样与检测不规范、偏差处理不当等。

 

(2)工艺验证管理、计划与执行：占缺陷的14.2%。问题包括验证计划管理程序不合理、验证计划可操作性差、基于风险的验证规定不合理或缺失、执行不力等。

 

(3)工艺验证方案：问题包括取样规定不明确、未规定验证前条件确认要求、内容缺失、方案与生产记录不一致等。

 

(4)工艺验证记录与数据：核心问题在于数据可靠性，包括记录信息不完整、记录不可追溯等。

 

(5)工艺验证报告：验证报告信息不全、结论与实际不一致、未依据验证结果制定实际生产工艺等问题。

 

(6)变更与再验证：由于生产条件变化，变更控制和工艺再验证显得尤为重要。常见问题包括重大变更后未重新验证、变更启动的验证未能证明变更的可行性、再验证周期未规定等。

 

(7)其他问题：涉及持续工艺确认不足、工艺验证批留样问题、职责描述不清晰等。

 

2、基于生命周期的工艺验证

 

工艺验证是保证药品质量安全和有效的重要活动，贯穿于药品研发和药品上市的各个阶段，确保药品上市许可持有人、药品生产企业能够始终如一地生产出符合预定用途和注册标准的产品。《工艺验证检查指南》在总结分析国内药品工艺验证实施现状和存在问题的基础上，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录的相关要求，结合PIC/S GMP指南附录15《确认与验证》的工艺验证原则、ICH相关指导原则，阐述了基于生命周期的工艺验证活动过程，为工艺验证的实施提供参考性指导，以下是根据文献整理的基于生命周期的工艺验证活动要点：

 

2.1 基于生命周期的工艺验证管理原则  

 

药品GMP严格要求工艺验证必须全面覆盖产品生产工艺的整个生命周期，确保生产质量。此过程始于工艺设计阶段，通过技术转移深化至商业规模生产的验证，最终落实为常规生产中的持续工艺确认。这三个阶段紧密相连：首先是工艺设计的初步验证，其次是商业规模生产的全面验证，最后是长期生产中的工艺持续确认。这一系列措施旨在证明，在既定工艺参数下，药品生产能稳定产出符合预定用途及注册标准的产品，从而保障药品质量与患者安全。基于生命周期的工艺验证包括以下三个阶段：

 

2.2 工艺设计阶段（第一阶段）关注要点  

 

工艺设计（Process design）：基于工艺开发或放大活动获得的知识定义商品化生产工艺的书面化过程。在工艺设计和开发阶段，应当建立目标产品概况（TPP）和目标产品质量概况（QTPP），确认关键质量属性（CQAs），确定控制策略，通过工艺设计/开发、工艺放大获得产品和工艺知识，确定商业规模生产工艺，工艺设计阶段（第一阶段）的输出包括但不限于：

 

(1)明确生产工艺设计：工艺描述（包括每个操作单元的工艺输入、输出、收率、半成品质量控制和工艺参数（设定范围和关键控制点）），工艺配方、原材料及规格，批记录和来自实验室或中试生产规模的生产数据。

 

(2)分析方法（包括产品、半成品和原材料）。

 

(3)质量目标产品（QTPP）档案，基于关键性和风险分析识别工艺参数和质量属性。

 

(4)工艺研究数据报告。

 

(5)工艺控制策略：放行标准，半成品质量控制与使用期限，工艺参数设定范围和关键控制点，日常监控要求（包括半成品取样和检验），半成品贮存和工艺步骤的时间限度，原材料/成分规格。

 

(6)按工艺要求评价生产车间环境、生产设备、周转容器状态和清洁（消毒）状态等，确保符合要求。

 

(7)工艺设计报告。

 

3、工艺验证阶段（第二阶段）关注要点

 

工艺验证（Process Validation）：为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。商业规模生产工艺验证应当对工艺设计进行评估，确认工艺是否具备可重现的商业化生产能力。在我国现有法规标准体系下，商业规模生产条件下开展的首次工艺验证一般在提交药品上市许可申请前完成，工艺验证阶段（第二阶段）的关注要点包括但不限于：

 

(1)工艺验证方案设计

 

工艺验证方案设计是确保生产工艺稳定性和产品质量的重要环节。为确保验证工作的有效性和可靠性，验证方案必须经过严格的审核和批准流程，根据研发数据或工艺知识明确关键工艺参数（CPP）、关键质量属性（CQA）和相关可接受标准，应当详述关键要素和可接受标准，变更已批准的验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。验证方案应当至少包括以下内容：

 

(2)工艺验证报告

 

验证活动结束后，应及时汇总并分析所获得的数据和结果，撰写详细的验证报告。报告中应对验证过程中出现的偏差进行全面评估，必要时进行深入调查，并明确列出所采取的纠正预防措施。验证报告需经过书面审核和批准，确保其准确性和可靠性。报告作为确认结果的输出，应证明整个生产过程中关键工艺参数及质量属性得到有效控制，工艺维持在验证状态。同时，报告还应分析是否需要改进或优化工艺，如调整操作条件、工艺控制、物料特性等，并考虑是否需进行额外的工艺设计和验证活动。验证报告至少应涵盖验证总结、数据分析、偏差处理、纠正预防措施及后续改进建议等内容。验证报告至少包括以下内容：

 

● 确认的原因和目的；

 

● 确认的时间段及产品批次；

 

● 确认实施的描述；

 

● 确认数据、结果的总结和分析；

 

● 明确的确认结论；

 

● 确认过程中的异常处理（包括变更、偏差、OOS/OOT）和对验证结论的影响评估；

 

● 下阶段持续工艺确认的时间。

 

4、持续工艺确认阶段（第三阶段）关注要点

 

持续工艺确认（Continued Process Verification/Ongoing Process Verification）：在常规商业规模生产过程中，持续收集和分析产品工艺数据，以证明工艺在商业化生产中始终处于受控状态的书面证据。在常规的商业规模生产阶段，通过持续工艺确认、必要的再验证来证明既定的生产工艺能够维持在受控状态，持续工艺确认阶段（第三阶段）的关注要点包括但不限于：

 

(1)制定持续工艺确认监控计划：在首次工艺验证完成后，根据产品或工艺风险，制定一个持续工艺监控计划，确保工艺参数维持在首次验证建立的范围内。

 

(2)建立持续工艺确认程序，收集和分析与产品质量有关的信息和数据，从而探测出非期望的工艺变异。通过评估工艺性能，发现问题和确定是否采取行动整改、提前预见和防止问题，从而使工艺保持受控。

 

(3)持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。

 

参考文献

 

[1]http://www.cfdi.org.cn、《制药设备与工艺验证》、《中国药物评价》等

 

 

来源：注册圈

关键词： 药品生产工艺验证