问题：请对强制降解试验（包括光氧化、热氧化）、影响因素光照试验中产生的较大未知杂质进行鉴定，采用图示方法明确本品的降解途径，定向合成降解杂质进行方法学研究，酌情定入质量标准。

要想回复上述发补问题，需要分析三个方面：

第一，原料药在强降和影响因素试验中有较大的未知杂质，企业在申报资料中未对这类强降杂质予以重视，原料药的降解途径研究不充分，也就是原料药的质量研究不充分。因此对于这类含量较大的强降杂质需要分离鉴定出来，通过加大强降条件或定向合成都可以，目的就是鉴定杂质的可能结构，完成原料药的降解途径，完善原料药的质量研究。

第二，CDE要求进行这类杂质方法学研究。杂质方法的专属性和定量研究可用于进一步完善原料药的质量研究。

强降杂质为什么需要定量研究？其中历史批次或者稳定性研究中是否有出现类似杂质，需要企业回顾数据，分析可能的趋势。

第三，至于强降杂质是否一定放入最终的放行质量标准，取决于企业的充分质量研究，比如多批代表性批次放行数据和稳定性研究是否可以说明该杂质可以不定入质量标准。如以往条件和批次都没有出现这类杂质，则可以作为非特定杂质控制。否则应定入最终的质量标准，进行专属性和定量分析。

杂质谱研究是原料药质量研究非常重要的一部分，杂质谱的充分研究包括了强降中的含量较大的杂质研究，这常常会被企业忽视，带来不必要的发补和审评时限延长。

 

IND相关问题

问题1:有个软膏做光破坏，想模拟太阳光照射，不知道用什么设备和做法？大家对模拟软膏涂抹剂等需要考察太阳光破坏的实验了解吗？

答：太阳光照射n小时即可。

问题2:pH7.0的体系，一般会选择什么缓冲盐？

答：磷酸盐，常规10mM，方法筛选的时候会增大，估计会到50mM。有机相最好不要过80%比例。

问题3:药典2020版把PLGA的分子量分布这项删除了，请内控标准还会定分子量分布吗？

答:觉得需要定入，毕竟会影响释放度。

问题4:一致性评价药品获批后，药品包装上将会标注对勾，这个对勾是国际局直接下发的吗？

答：国家药监局统一发布通过一致性评价名单，然后企业便可在标签和说明书上添加通过一致性评价标识。需要做标签说明书变更，走省局备案。

问题5:某新药国内申报，溶出度限度为80%，现在需要报美国，美国药典上溶出度通则要求是Q+5，那这个Q是80%还是75%呢？

答：75%。

问题6:临床I期前药学稳定性使用的配伍复溶溶媒，必须和临床I期使用的是同一个品牌吗？只要浓度一致是不是就可以了？

答：应该可以，如果成份都是一致的话。

问题7:如果质量标准中定了相对保留时间，那么在实际检测中一般相对保留时间变化在多少范围内可以接受呢？

答：需要看方法学验证耐用性研究中相对保留时间的范围。

问题8:口服固体制剂制粒用95%乙醇，乙醇作为辅料，需要检微生物吗？

答：95%的乙醇也不杀菌，还是需要检测微生物。

问题9:七氟丁酸做离子对试剂能进质谱吗？

答：可以，但以后都会有七氟丁酸根的负离子信号。

问题10: 包装在半透性软袋的大输液的处方工艺研究过程中半透性的软袋会失水，导致软袋中的API含量升高，含量数据如何体现？呈现数据时把失去的水分折回去计算含量，还是如实记录含量的升高是失水导致的？

答：如实记录含量和失水率。

问题11:如果一个新研发的API是旋转异构体，需要注意哪些问题？

答：做绝对构型确认，控制异构体纯度。

问题12:对于注射液冻存制剂，比如10ml溶液，除了考虑药典要求的过量灌装，还有冻存后体积增大，对于包装瓶最低选择多大体积？

答：根据工艺，冻干设备，批量综合考虑。瓶大冻干效率高，但是受制于冻干箱板层面积，批量小，然后还要考虑复溶。

问题13:NDSRI杂质是考虑原料药本身形成的风险评估，降解杂质若有仲胺结构还要考虑杂质生成NDSRI的风险吗？

答：需要的。

问题14:无菌外用制剂的细菌内毒素怎么计算？

答：采用药典的方法，通则1143细菌内毒素检查法。

问题15:开发的品种在IND前DS生产了两批（IIT和毒理批），制剂生产了一批次IIT批次。毒理研究正常使用了DS的毒理批。局部刺激、溶血和过敏实验因为需要DP做。

现在有一个疑问：（1）是不是在实验室将毒理批次DS按照处方做成DP给药，风险点就是无菌和内毒素无法保证；（2）使用纯度较高，GMP车间生产出来的IIT批次DP做实验，风险点就是IIT批次纯度比毒理批次高？

答：纯度是临床批更好一般是可以的，当然是在可比的前提下，可以用毒理作为最差条件来解释，用临床批相当于是充分暴露你的临床批次的属性，这其实是更推荐的，如果你们能保证毒理批无菌和内毒OK，用毒理也是常规操作。

问题16:请问申请人之窗子账号可以进行临床试验登记吗？

答：第一次登记要用主账号，主账号授权子账号，之后更新用子账号就行。

 

NDA相关问题

问题17:原料药新登记厂家想直接套用原厂家小试研究和方法学验证等内容，登记状态为A的原料药可以进行技术转移吗？

答：就是原来的A不要了，在另外一家公司再登记一个。有这么做的。如果同时存在是不行的。

问题18:国内的注册批一般是在哪个时间段进行生产？QbD期间、完成QBD还是直接使用工艺验证批即可？如果直接使用工艺验证批作为注册批，假如预定效期3年，递交NDA至NDA审评结束时注册批稳定性检测仍未到达3年，药品的有效期一般如何界定？

答：一般是qbd之后。先申报已经做好了的稳定性时间作为有效期，继续做稳定性试验。假如截至审评完成注册批只做完24个月的稳定性，批件中有效期就体现24个月；后期再向省局滚动提交36个月的稳定性来变更效期。

问题19:请问仿制药强制破坏只有氧化破坏3%双氧水条件，只出现了0.17%的未知杂质，MS分析不能确认结构，可能为二次降解杂质，这种杂质需要拿出杂质进行全面研究吗？

答：这个量太小了，同步原研破坏一下看有没有这个杂质，若是有的话就不用研究。或者可以加强破坏进行杂质富集，再进行结构确证，若不是基因毒性杂质，就看鉴定限是多少了。还是要同步做原料、辅料的破坏性试验，看看是不是原料或者辅料本身引入的降解产物，以及做影响因素试验 ，根据原料本身结构、原辅料相容性试验结果评估未来加速或长期试验这个杂质出现、增长并超过鉴定限的可能性。通常破坏试验这么小的杂质 ，在稳定性试验出现的可能性不大。

问题20:药品检验院出具的注册检验报告显示三批样品结果均符合质量标准规定，但是结果跟同时期内部检测数据相比，整体偏低，且有个别检项接近限度，因这份文件会反馈给CDE，这会有什么影响？

答：只要注册检验报告的结论是符合要求即可，没有出现其它的评论性结果，应该不会出现什么影响。作为申请人，整体结果偏低需要引起注意，原因可能有很多，标准品的赋值，称量等原因。

问题21:目前对于进口制剂，非关键、非功能性辅料执行国外药典标准，与中国药典标准相比少2项检查。CDE可以接受吗？

答：可以先按原标准交呗，CDE不接受可以发补提出修订。

问题22:原料是一水的，做成制剂制剂工艺为通过喷雾干燥工艺，原料是无定型的，那说明书里的结构式可以写成无水的吗？

答：说明书里的结构式是要以原料的结构形式呈现。原料药的水结合形式，可以先做原料药TGA和DSC，确认失水温度和结晶水个数，XRPD确认晶型。然后检查你的喷雾干燥工艺温度和溶剂、试剂等，看看有没有可能失去结晶水的原因和因素，例如醇可能脱水，温度过高可能脱水等。再做空白辅料红外、拉曼、XRPD、TGA和DSC（简单混合和按工艺过程走一遍的空白片）, 对比你的成品制剂的红外、拉曼、XRPD、DSC和TGA综合判断。

问题23:发补：请对强制降解试验（包括光氧化、热氧化）、影响因素光照试验中产生的较大未知杂质进行鉴定，采用图示方法明确本品的降解途径，定向合成降解杂质进行方法学研究，酌情定入质量标准。

上文提及的定向合成降解杂质。合成不出来只通过降解破坏然后制备分离出来的可以吗？

答：可行的，核心是可以进行结构鉴定，并进行相关的方法学验证工作，和进行定量测试。

问题24:重大变更审评已经被CDE受理，注册检验也在进行中，现在由于公司政策问题，想撤回来。有什么不好的影响吗？

答：会影响CDE对于这个企业的风险评估等级，主要是会对日后核查启动会有点影响。其他没有了。

问题25:有关于原料药能不能转移的明确文件要求吗？

答：20年药品生产监督管理办法明文原料药不能委托生产，21年持有人变更不适用于原料药。境外生产原料药的变更，因为国内外法规不同，所以境外变更后更新证明性文件的，可以在国内同步更新原辅包登记公示信息。

问题26:上市后变更增加产品规格，同时关联变更增加原料药供应商，这种情况实操怎么进行呢？

答：增加规格可以独立去进行，正常的补充申请。已获批产品变更原料药供应商，走个备案就行。只有1个规格的话建议2-3批。

问题27:一化药固体制剂，想要在标签上添加“在拆封后多少天用完”字样，这个需要备案还是可以自行添加？

答：对于进口药品来说，属于重大变更。

 

 

来源：文亮频道

关键词： 原料药降解