目的 探讨污染控制策略在无菌药品参数放行中的应用。

 

方法 通过对国内外参数放行相关法规和实践的总结分析，以及对污染控制策略实施要点的整理归纳，总结污染控制策略在参数放行中的应用方法。

 

结果 通过对污染控制策略的充分应用，建立了全面的无菌药品参数放行的微生物污染控制体系，确保生产过程微生物污染控制有效。

 

结论 运用污染控制策略搭建参数放行的微生物污染防控体系，管控过程要素，能够确保产品质量，最终实现参数放行。

 

产品放行是质量保证的重要环节之一，中国、欧盟和美国均规定了对无菌产品的放行要求，其异同点比较如下。

 

与中国对无菌产品放行前必须进行无菌检验的要求不同，欧盟和美国在三十年前已经允许对最终灭菌产品实行参数放行。欧盟和美国对参数放行有不同的定义，在欧盟《药品生产质量管理规范》（GMP）附录 17“实时放行检测和参数放行”中，参数放行是实时放行检测的一种，是指最终灭菌产品基于对产品生产过程关键工艺控制参数的审核进行批次放行而不需要进行最终产品无菌性检验 [1]。在美国药典通则＜ 1222 ＞“参数放行”中则将参数放行定义为：不做药典通则第＜ 71 ＞章规定的无菌检查，根据灭菌关键参数标准判定最终灭菌产品无菌合格与否的程序 [2]。而美国注射剂协会第 30 号技术报告（PDATR30）“采用湿热灭菌法的最终灭菌药品及医疗器械的参数放行”中，参数放行是指基于对无菌产品经验证生产工艺的有效控制、监测及文件而建立的无菌放行程序。此程序根据关键运行参数及性能属性决定无菌放行，替代基于最终成品无菌检查结果的无菌放行 [3]。

 

虽然欧盟和美国对参数放行的定义描述不尽相同，但从以上定义不难看出，参数放行的核心是以生产过程控制参数的评估、监测和控制为基础，基于对制造过程中所采集的信息（例如灭菌前中间产品微生物负荷、环境监测数据、相关灭菌参数等），以及与参数放行相关的特定 GMP 要求符合性的审核，更全面、更准确地进行产品无菌保证能力的评价。参数放行体现了药品质量控制以生产过程控制为重心的基本思想，将对无菌药品的质量控制从之前的“事后检测”转为“事前设计”和“事中制”[4]。因此，对现有的产品或生产工艺实施参数放行，风险管理是必要条件之一，其目的是使每批次产品无菌失败风险的所有因素得到控制。

 

1、参数放行的微生物污染控制要求

USP 通则＜ 1222 ＞“最终灭菌药品的参数放行”中要求 [2]，参数放行应建立灭菌工艺的微生物监控计划，以保证产品在最终灭菌前微生物负荷对灭菌工艺验证确立的微生物控制标准无明显的偏离。微生物监控计划需包括对产品、容器、密封件或包装材料以及生产环境的微生物负荷的监控和评价，监控频率应根据各种可能的污染源所致的污染情况进行确定。在确定最终灭菌产品参数放行时，应考虑微生物的数量、种类及其对所采用灭菌方式的耐受性。

 

根据欧盟 GMP 附录 17“实时放行检测和参数放行”的要求 [1]，参数放行应建立无菌保证计划，至少包括关键工艺参数的识别和监控、灭菌周期的开发和验证、容器 / 包装完整性验证、微生物负荷控制、环境监测计划、产品隔离计划、设备、服务和设施的设计及确认计划、维护和校准计划、变更控制计划、人员培训以及质量风险管理方法。

 

中国医药质量管理协会发布的团体标准“湿热灭菌无菌产品参数放行要求”中也要求，企业应建立以质量风险管理为基础的无菌保证系统 [5]。无菌保证系统应至少包括产品设计、物料的微生物控制、工艺控制、对已灭菌和未灭菌产品的隔离措施、产品在有效期内的包装容器密封性、灭菌器的校准和维护、灭菌工艺开发及其验证、涵盖无菌保证系统的质量管理系统等方面。

 

综上可知，不论是美国、欧盟还是中国，都从产品工艺的设计和验证、原辅包 / 药液 / 中间产品的微生物监控、生产环境的微生物污染监控、生产过程控制等方面，对参数放行的微生物污染监测和控制提出了系统的要求（见表 1）。

 

表 1　无菌产品的放行要求对比

 

2、污染控制策略（CCS）的文件框架及实施步骤

CCS 基于对现有产品和工艺的理解，为确保工艺性能和产品质量，针对微生物、细菌内毒素 / 热原和颗粒物提出的一系列有计划的控制措施 [6]，可包括原料药、辅料和制剂的物料和组分相关的参数和属性，厂房设施设备的操作条件，中间过程控制，成品质量标准以及相关方法和监控频次。如果现有的控制系统得到适当的管理，这些系统可能不需要更换，但应在 CCS 中引用，并且应了解系统之间的相互作用。CCS 的核心是界定系统及流程的所有关键控制点，以及系统之间的相互作用，将对设施设备和生产工艺的风险控制措施、针对偏差和工艺过程中数据趋势分析结果采取的纠正预防措施等进行有效的整合，并将所有关键控制点和控制措施的有效性进行关联评估。

 

根据欧盟 GMP 附录 1“无菌药品生产”的规定及欧洲合规学会（ECA）发布的 CCS 编写指南 [7]，CCS 文件框架需包含的主要要素见表 2。

 

表 2 CCS 文件框架要素

 

根据 PDA 第 90 号技术报告《药品生产中的污染控制策略开发》[8]，CCS 文件应包括污染物的潜在进入点和扩散点、污染物的去除和减少能力、污染事件历史、微生物和病毒属性、无菌处理、工艺和设备设计以及清洁、消毒和灭菌原则的技术知识总结，还应考虑原材料质量和质量风险管理原则。这些要素对于防止生产过程的每个步骤中的污染至关重要，其要素包括：

① 工艺设计、微生物控制和监测：需考虑生产过程控制和过程监控。

② 设施和公用设施：需考虑设施的设计，人流、物料和废弃物的控制，设施的清洁和消毒，公用设施设计，控制和验证，工艺用水和蒸汽，暖通空调（HVAC），工艺气体等。

③ 原材料：需考虑质量标准、微生物负荷来源、取样、供应商审计等。

④ 环境控制、验证和监测：需考虑环境性能确认、环境和公用设施中断和恢复计划。

⑤ 人员培训和资质：需考虑个人卫生、更衣及洁净室行为等。

⑥ 设备设计、验证和持续控制：需考虑设备的设计、清洁验证、持续控制及维护等。

⑦ 产品容器密封系统：需考虑内包装的组成及控制、全生命周期内容器密闭系统的完整性。

⑧ 质量体系：包括趋势和量度、调查、纠正和预防措施、变更控制、质量风险管理、质量协议和供应商管理、质量控制等。

⑨ CCS 管理和有效性审查：CCS 的管理主要分为 CCS 的开发、CCS 文件编制、CCS 评估三个阶段，具体实施步骤包括收集现状、开展现状与法规的差距分析、实施风险评估、记录所有控制措施并编制 CCS 文件、评估措施的有效性并持续更新，即在充分理解产品和工艺知识、当前控制措施的基础上，详细收集现场的现状信息，以欧盟 GMP 附录 1 的要求为标准，分析现状与法规要求之间的差距，全面评估生产过程中可能的污染源，针对识别的污染源开展风险识别，并输出和实施控制措施进行改善，最后将识别的风险和全面的控制措施整理编制成 CCS 文件并定期回顾更新。

 

3、CCS 在参数放行中的应用

相比检验放行的产品，参数放行产品对微生物污染监控的要求更高，但微生物的影响因素多，来源复杂且具有不确定性，因此，运用风险管理工具，分析生产过程的每个工艺步骤和无菌保证程序的每个要素，进行全系统、全流程的微生物 / 无菌关键风险点识别和控制是至关重要的 [9]。在实施参数放行前及实施过程中，均应基于对具体工艺和产品信息的深入了解，明确需要控制的微生物污染类型，定义微生物污染控制的范围及措施。系统性、结构化的评估工具的运用有助于对参数放行无菌保证计划中的所有风险因素进行系统的识别、评估、控制和回顾。作为一个用于建立综合的污染预防策略的系统性工具，CCS 文件总结了影响微生物污染控制水平的每一个要素，并维持适当的微生物污染水平。下面就以微生物污染风险的控制为例，从两个方面探讨如何运用 CCS 工具进行最终灭菌注射剂参数放行的全面微生物污染控制。

 

3.1 CCS 文件框架指导构建参数放行整体微生物控制策略

 

参数放行的无菌保证主要涉及四个环节：微生物的来源控制、微生物的去除、微生物的杀灭、容器系统密封性保证。为了达到对微生物污染进行系统控制的目的，本文从影响无菌保证水平的四个环节出发，参考 ECA 发布的 CCS 文件框架中的各个 CCS 要素，建立系统化的 CCS 要素与无菌保证评估矩阵，详见表 3。

 

表 3 CCS 要素与无菌保证评估矩阵

 

根据以上分析评估矩阵，建立参数放行微生物CCS，介绍详见表 4[7]。

表 4　参数放行微生物 CCS

 

3.2 CCS 工具指导评估和管理参数放行无菌保证关键参数

 

参数放行是以生产过程工艺相关数据审核为基础的放行系统，因此根据药品和灭菌工艺的特性评估合适的关键参数并制定参数放行标准是至关重要的。根据控制点对无菌保证水平的影响程度，参数放行的参数可分为关键控制点（CCP）、重要控制点（KCP）和基础控制点（BCP）三类。CCP 的评估可参考图 1 决策树进行。

 

图 1　关键控制点评估决策树

 

根据微生物的 CCS 框架，对无菌保证相关的CCS 各要素进行微生物危害识别，包括但不限于工艺设计、微生物控制和监测、人员培训和资质、厂房设施和公用系统、设备设计验证和持续控制、物料、环境控制验证和监测、产品密封性、质量体系等，列出控制措施和控制标准，并对每个控制措施进行决策树判断，从而完整地输出CCP、KCP 和 BCP。表 5 以 CCS 中灭菌工艺设计和微生物控制、监测两个要素为例，指导 CCP、KCP和 BCP 的评估和管理。

 

利用 CCS 文件的框架和主要要素构建了参数放行的整体微生物控制策略，并指导评估输出CCP、KCP 和 BCP，参数放行是 CCS 在微生物污染控制方面的良好实践。

 

4、参数放行实践促进对 CCS 的实施及管理

CCS 能指导参数放行微生物污染控制体系的建立，参数放行的实践经验也能进一步促进 CCS 的落地实施。下面从两个方面阐述参数放行的良好实践如何促进 CCS 的管理。

 

将 CCS 策略参数化和标准化，能促进污染控制措施的落地实施和有效监控。生产过程工艺相关参数的识别和控制范围标准化是参数放行的基础，通过定期对基于 CCS 要素评估输出的 CCP、KCP和 BCP 的运行情况进行回顾和趋势分析，可对各项微生物控制措施的有效性进行科学的评估，并在出现异常趋势时及时更新控制策略和控制措施，确保污染风险可控。同样，将 CCS 策略中关于细菌内毒素 / 热原和微粒污染控制的相关指标参数化，并制定适当的控制标准，通过对过程参数的持续监控和回顾来评价 CCS 策略的有效性，并在出现异常趋势时对策略和控制措施进行及时更新。

 

参数放行的大数据和预测模型支持建立 CCS多样化的分析模型。为了维护洁净区环境的稳定性，建立洁净区微生物分布地图和预警模型是参数放行微生物污染控制的重要措施。通过对日常环境监测、物料、产品等收集的污染菌进行鉴定，了解污染菌的分布情况，系统分析污染菌的来源，并建立动态分布地图，通过大数据分析建立微生物污染预警，根据预测趋势针对性地及时采取杀孢子剂或其他特定消毒等防控措施。这种方法不仅适用于对微生物污染的控制，同样也适用于对细菌内毒素 / 热原和微粒的预测控制。例如，通过建立灯检发现的可见异物类型与其可能来源的对应关系，建立动态来源分析图，通过各微粒来源点的监控情况提前预警可能的异物引入风险，及时消除微粒风险。

 

5、总结和讨论

参数放行在中国的发展相对较晚，自 2005年国家食品药品监督管理总局批准无锡华瑞和广州百特两家企业进行参数放行试点后，目前国内仅有上海通用电气药业有最终灭菌注射剂产品以参数放行申报 FDA 获批。此外，四川科伦药业于 2018 年在公司内部启动实施参数放行项目的工作，成立项目组，并于 2020 年在公司内部模拟运行参数放行。在参数放行的法规和标准方面，2020 年中国医药质量管理协会发布了团体标准《湿热灭菌无菌产品参数放行要求》。

 

CCS 虽然并非是一个全新的要求，但是它要求企业整合已有的污染控制措施，形成一个全面的整体控制方案，连接整个生产体系中的关键控制点，以确保所有监控措施的有效性。如何建立和管理CCS，在欧盟、美国 PDA 和 PHSS 有相关的指导原则，但在国内暂无统一的模式和具体的操作要求。

 

参数放行是新构的体系，与 CCS 互有值得借鉴之处。根据系统化的 CCS 文件框架和主要要素，全面识别和控制参数放行的无菌保证风险，建立系统的微生物 CCS，输出完整的参数控制点，这是 CCS 在参数放行的良好实践。而参数放行对过程控制的参数化和标准化，以及利用大数据建立预测模型的管理方式，也为 CCS 有效性的评估和回顾提供了更为具体的操作参考。

 

参考文献

 

[1] European Commission. EU GMP Annex 17：Real Time Release Testing and Parametric Release [EB/OL].（2018-06-26）[2023-08-10]. https：//health. ec. europa. eu/system/files/2018-06/2018_annex17_en_0. pdf

 

[2] USP. ＜ 1222 ＞ Terminally Sterilized Pharmaceutical Products-Parametric Release：GUID-47A43122-C422-4E0BBF92-3B408614555A_6_en-US. [EB/OL]. [2023-08-10].https：//online. uspnf. com/uspnf/document/1_GUID47A43122-C422-4E0B-BF92-3B408614555A_6_en-US.

 

[3] 中国医药设备工程协会 . 美国注射剂协会技术报告汇编：1 号、20 号和 48 号[M]. 北京：中国质检出版社，2019.

 

[4] 尚悦 . 无菌药品参数放行国际实施历程及我国现状浅析 [J]. 中国医药工业杂志，2021，52（9）：1248-1252.

 

[5] 中国医药质量管理协会 . 湿热灭菌无菌产品参数放行要求 [M]. 北京：中国标准出版社，2021.

 

[6] European Commission. EU GMP Annex 1：Manufacture of Sterile Medicinal Products [EB/OL].（2022-08-22）[2023-08-10].https：//health. ec. europa. eu/system/files/2022-08/20220825_gmp-an1_en_0. pdf.

 

[7] ECA Foundation. How to Develop and Document a Contamination Control Strategy. [EB/OL].（2023-02）[2023-08-10].https：//www. eca-foundation. org/files/userFiles/documents/20220119-ECA-Task-Force-CCS-Guideline-Vers2. pdf.

 

[8] Parenteral Drug Association. PDA Technical Report No. 90（TR 90）Contamination Control Strategy Development in Pharmaceutical Manufacturing [EB/OL].（2022-12）[2023-08-10]. https：//techpubportal. pda. org/publication/?i ＝ 782488.

 

[9] 尚悦，马仕洪，张启明，等 . 科学监管方法之湿热灭菌药品参数放行探索研究 [J]. 中国药事，2022，36（5）：497-502.

 

本文作者汤平1，蒋芙蓉1，陈超2，申景丰1，李长林3*，1. 湖南科伦制药有限公司；2. 湖南省药品审评与不良反应监测中心；3. 湖南省药品监督管理局，来源于中南药学，仅供交流学习。

来源：Internet

关键词： 污染控制策略 无菌药品