嘉峪检测网 2024-12-22 20:21
导读:本文立足于第8 版 WHO EMLc、鼓励研发清单中儿童基本药物的注册申报和上市情况,对儿童基本药物的需求现状进行分析。
摘要
我国儿童用药需求量大,而由于儿童用药研发难度大、临床试验开展困难、研发成本高等原因,儿童用药短缺问题长期存在。本文基于世界卫生组织(WHO)发布的第8 版儿童基本药物目录和国家药监局发布的鼓励研发申报儿童药品清单,对我国已上市的儿童用药进行整理统计,重点分析我国儿童专用药、成人与儿童共用药和经验性用药的短缺情况。根据儿科临床需求及目前上市情况,可重点关注:作用于呼吸道的吸入制剂开发;免疫调节剂和抗肿瘤药物、眼科或皮肤科用药的用法用量优化;罕见病用药、心血管疾病用药、内分泌疾病用药的新品种、新剂型开发。另外,促进境外药品在国内上市、口服液体制剂开发新剂型、成人用注射剂改小剂量、鼓励或保护政策制定等可有效加速解决儿童用药短缺问题。
关键词
儿童用药;上市情况;短缺情况;药品开发;儿科临床需求
我国儿童人口有近3 亿,用药需求量大,而由于儿童用药研发难度大、临床试验开展困难[1]、研发成本高、成人用药不能直接用于儿科人群等原因,儿童用药短缺问题长期存在。在一项对国内8 家儿童医院的调查中显示,儿科常用药品中的儿童专用药数量仅占药品总数的3.55%, 大部分使用的仍是成人药品;儿童用药信息标注率较低,其中儿童用法用量标注率仅为54.06%[2]。另外,王志远等[3] 对我国18 家三级儿童医院的229 种儿童基本药物进行调研,结果显示有28种(12.2%) 属于儿科超说明书用药。其中,儿童基本药物是指能满足儿科最低用药需求和考虑儿童特殊生理状况的安全、有效、经济的药物,上述调研采用的儿童基本药物信息主要来源于世界卫生组织(World Health Organization,WHO) 发布的儿童基本药物目录(WHO ModelList of Essential Medicines for Children,WHO EMLc)。
为保障儿童用药安全,WHO自2007 年起每2 年更新一版WHO EMLc[4], 列出适用于儿科人群使用的药物品种,为各成员国制订儿童基本药物目录提供依据。虽然我国目前暂未完成儿童基本药物目录的制订,但已根据临床急需情况,分别于2016、2017、2019、2023 年印发了4批鼓励研发申报儿童药品清单(以下简称鼓励研发清单),可在一定程度上满足符合我国国情的儿童基本药物需求。因此,本文主要依据第8 版 WHO EMLc[4]、结合鼓励研发清单,对我国儿童用药短缺情况进行统计分析。
目前国内关于儿童用药短缺以及可及性的研究大多集中于儿童医院的实际使用情况,无法全面反映企业对儿童用药的关注度和开发情况,因此本文立足于第8 版 WHO EMLc、鼓励研发清单中儿童基本药物的注册申报和上市情况,对儿童基本药物的需求现状进行分析,并根据儿童专用药、成人与儿童共用药和经验性用药情况,结合鼓励研发清单中药品适应症分类等信息,为解决儿童用药问题提供参考。
1、 第8 版 WHO EMLc药品在国内的上市情况
将第8 版WHO EMLc 的药品作为目标对象,统计时排除在我国不作为药品上市的品类或部分特殊品类,具体如表1 所示。在统计时以“化学成分+ 剂型”(如:阿奇霉素干混悬剂)作为1个品种。经过筛选,本次共研究统计561 个药品品种,其中353个品种在我国已上市,其占比为62.9%。
1.1 基于适应症的药品分类
将在我国已上市的353 个品种按适应症进行分类(表2),发现已上市品种适应症较为集中,抗感染药物品种数量最多,占比达34.8%。一方面, 这可能与该类药物品种多、市场大、用量多有关,全球抗感染药物销售额约占所有药品种类总销售额的15%,位居第2 位[5] ;另一方面,在儿科临床实际用药中,由于儿童自身免疫系统尚不成熟,呼吸道感染等容易反复,导致抗感染药物成为儿童患者最常用药物种类之一[6-7]。
表2 中上市品种数量排名第2 位的是免疫调节剂和抗肿瘤药物,占比为13.3%。近年来,因对免疫功能较弱的个体有较好的治疗效果,免疫调节剂在儿童人群中的使用越来越广泛,例如糖皮质激素类药物在儿科临床上常用于缓解各种感染症状[8]。另外,支气管哮喘是儿童时期最常见的慢性气道疾病之一,2010 年全国城市14 岁以下儿童哮喘的累积患病率为3.02%,而免疫调节剂是治疗儿童支气管哮喘的主要药物[9]。
此外,诊断药物、精神和行为障碍药物、耳鼻喉科药物和关节疾病药物占比最少,均为1.1%。第8 版WHO EMLc 中的耳鼻喉科药物只包含治疗耳鼻喉器官疾病的药物,未列入其他适应症的鼻用制剂;另外,用于上市统计的耳鼻喉科药物和诊断药物本身品种较少,仅有5 个,导致上市品种数占比较低[2,6,10]。精神和行为障碍药物易引起中枢神经系统的不良反应[11],儿童临床数据较少,对这类药物的开发受到一定限制。儿童关节疾病的患病率低,可能造成该类药物品种少、上市数量有限。结合儿科临床需求,上述药物种类中,耳鼻喉科药物的开发值得关注,精神和行为障碍药物则需要进一步的研发投入。
1.2 基于说明书儿童用药信息的药品分类
将我国上市的353 个品种按儿童专用药、成人与儿童共用药、说明书中无儿童用法用量的经验性用药进行分类,结果如图1 所示。其中,儿童专用药指说明书中仅有儿童用药信息,无成人用药说明的药物;成人与儿童共用药指药品说明书里有儿童使用说明和成人使用说明;经验性用药指在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下,医师遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和专家共识,使用超出说明书标注的适应症(功能主治)、用法用量等但具有循证医学证据的药品[3] 。
1.2.1 儿童专用药
在国内已上市的儿童专用药品种仅有17 个,占已上市品种的4.8%,儿童专用药品种短缺现象严重。这17 个儿童专用药品种中,止痛药和姑息治疗的药物最多,占比达35.3%,其次是抗感染药物(17.6%)和胃肠疾病用药(11.8%)。值得注意的是,有12 个药品品种类型均无儿童专用药在我国上市,分别为:麻醉剂、术前药物和医用气体;解毒剂;影响血液的药物;皮肤科药物;诊断药物;利尿剂;内分泌疾病药物;肌肉松弛剂(外周作用)和胆碱酯酶抑制剂;眼科制剂;精神和行为障碍药物;作用于呼吸道的药物;纠正水、电解质和酸碱干扰的溶液。
1.2.2 成人与儿童共用药
国内已上市成人与儿童共用药共201 个, 占已上市品种的56.9%,是我国普遍使用的儿童用药类型。其中,主要的药品类别为抗感染药物,有101 个,占比高达50.2% ;而皮肤科药物、眼科制剂、精神和行为障碍药物等品类均无成人与儿童共用药在我国上市,值得引起关注。
1.2.3 经验性用药
国内已上市但是说明书中无儿童用法用量的经验性用药有135 个,占已上市品种总量的38.2%。儿科患病人群广泛,但部分对症药品的说明书中尚无儿童用药信息,导致儿科临床上经验性用药现象普遍,是潜在的儿童用药安全隐患之一[2]。其中,精神和行为障碍药物的经验性用药问题尤其突出。有研究表明[12],精神病专科医院对儿童青少年抗抑郁药超说明书使用的概率为70.30%,提示儿童青少年精神科治疗的说明书内用药远不能满足临床实践需求。另外,部分药品说明书未根据体重、体表面积、年龄等方式给出用法用量,而是仅仅标注“小儿酌减”或是咨询医师后给药,容易造成用药风险。
据统计,国内已上市但是说明书中无儿童用法用量的经验性用药主要存在于以下3 个药品种类中:①免疫调节剂和抗肿瘤药物。在我国已上市、但缺少儿童用法用量的免疫调节剂和抗肿瘤药物有21 个,占该类药品上市总数的44.6%。大部分免疫调节剂和抗肿瘤药物尚不明确儿童用药可能出现的不良反应,且该类药物毒性反应发生率会随着使用剂量增多而升高,提示该类药物的儿童经验性用药风险较高[13-14]。② 皮肤科药物。第8 版 WHOEMLc 中,我国已上市的皮肤科药物说明书中均未提供儿童用药信息,都属于经验性用药。一项关于我国7 岁以下儿童皮肤病患病率的调查表明,学龄前儿童皮肤患病率高达39.05%[15]。皮肤科药物大部分是外用的半固体制剂,说明书中通常只写明“涂抹于患处”,并未对儿童使用的用法用量进行指导。儿童皮肤组织结构与成人有差异,表现为表皮层薄且角质层不完善、对外界刺激抵抗力低、局部用药的吸收率和透过率较成人更高等,建议根据儿童皮肤特点进行药物渗透、分散等特性研究,开发更适用于儿童的皮肤科药物[16]。③眼科制剂。第8 版WHO EMLc 中,我国已上市的眼科制剂也均为经验性用药。眼科制剂多是滴眼液,说明书中通常以“滴”为单位给药,大部分眼科制剂未提及儿童用药给药信息和频率,儿科临床上眼科制剂经验性用药的发生率较高[17]。针对眼科制剂,建议改进给药装置,细化儿童给药剂量,避免患儿过量使用。
2、 与鼓励研发清单对比分析国内儿童用药需求情况
鼓励研发清单的发布为临床急需的儿童适宜剂型药品的研发提供了政策鼓励[18-21]。4 批鼓励研发清单共涉及130 个药品品种,其中大部分品种为国外已获批、国内缺乏的儿童适宜剂型和规格,要求药品适应症应包括儿科适应症或具备儿童用法用量。
将4 批鼓励研发清单中的药品与第8 版 WHO EMLc 进行对比统计发现,130 个药品品种中,与第8 版 WHO EMLc 中相同的品种共42 个, 比例为32.3%。鼓励研发清单中大部分品种并未收录在第8 版 WHO EMLc 中,分析其主要原因可能为:①第8 版WHO EMLc 于2021 年发布,迄今为止已经有3 年,在时效性上稍有不足,新上市的罕见病儿童用药和创新药并未收录。② WHOEMLc 收录的是基于全球儿童疾病情况的安全、有效、经济、可及的药物,并不直接适用于我国。而鼓励研发清单根据我国儿童临床需求制定,更符合国内儿童用药现况,但品种数量相对有限。
将鼓励研发清单中的130 个品种按适应症分类,见表3。其中, 排名第1 位的是其他类药物,占比18.5%,主要包括以下2 个药品品种:①罕见病儿童用药,如治疗酸性鞘磷脂酶缺乏症的奥立扑酶α 注射剂、治疗庞贝病的注射用艾夫糖苷酶α。②除激素外影响儿童正常生长发育的药物,如治疗儿童软骨发育不全的伏索利肽。心血管疾病用药排名第2 位,占比14.6%,包括治疗高血压、冠心病等常见循环系统疾病的药物。排名第3 位的是免疫调节剂和抗肿瘤药物,占比12.3% ;第4 位是抗感染药物,占比11.5%,这两类药物在第8版 WHO EMLc 中亦占比较大。第5 位是内分泌疾病药物,占比10.8%,主要包括治疗发育异常的生长激素和性激素类药物,如治疗性早熟的曲普瑞林注射剂和治疗发育迟缓的睾酮。上述5 类药品品种的占比之和接近70%,应着重予以关注。
第四批鼓励研发清单于2023年8 月发布,故本文仅对第一~三批鼓励研发清单中的药品品种上市情况进行统计。截至2023年8 月,3 批鼓励研发清单中的已研发并上市的药品品种比例并不高(图2),第一批鼓励研发清单中的药品距发布日已有7 年,但相关品种上市率仅为25.0%,第二批和第三批已上市率分别为17.9% 以及11.8%。已上市的19 个药品品种中,有3 个是境外已上市药品完成了境内上市注册,分别是依库珠单抗注射液、他克莫司颗粒、注射用维拉苷酶α。国产上市品种主要为口服液体制剂和注射剂:①口服液体制剂共7 个,包括氟哌啶醇口服溶液、咪达唑仑口颊粘膜溶液、尼莫地平口服溶液、盐酸普萘洛尔口服溶液、去氨加压素口服溶液、骨化三醇口服溶液、马来酸依那普利口服溶液,均为针对上市多年的临床常用药品开发的适宜儿童使用的新剂型。②注射剂有5个,除了苯妥英钠注射剂[ 规格:50mg/ml(5ml)] 是开发适应儿童新剂型外,鼓励研发清单中的地高辛注射剂[ 规格:0.05mg/ml(1ml)]、碳酸氢钠注射剂[ 规格:1.4%(100ml)]、左乙拉西坦注射剂(规格:500mg/5ml)以及睾酮注射剂(规格:100mg/ml,10ml)都是在已有成人用规格的基础上开发适宜儿童使用的小规格的品种。鼓励研发清单中通过优先审评审批的已上市药品共9个,比例达47.4% ;未上市的药品中,也有8 个已经纳入优先审评审批名单,鼓励研发清单可在一定程度上指导儿童用药新品种、新剂型、新规格的研发方向。
鼓励研发清单有一定的激励效果,但短期内效果尚不显著,分析其原因主要有4 点:① 药品研发周期长,部分药品还在注册审评阶段而未上市。例如第一批鼓励研发清单中的呋塞米口服溶液和水合氯醛口服溶液都已进入优先审评审批名单但还未上市。通过3 批鼓励研发清单的对比可以发现,发布时间越早的鼓励研发清单上市比例越高,药品研发的长周期导致鼓励研发清单涉及药品的短缺问题无法快速解决。②部分儿童用药的市场需求通过成人与儿童共用药解决,在一定程度上缓解了“无药可用”的困境。例如第二批鼓励研发清单中的柳氮磺吡啶口服混悬液(50mg/ml),目前市场上已经有柳氮磺吡啶栓和柳氮磺吡啶肠溶片可供选择,但该类药物在经验性用药和分剂量准确性等方面存在安全隐患。③儿童用创新药研发困难。鼓励研发清单中不乏罕见病药物和儿童特有疾病用药,但和普通药品相比,这类药物存在研发难度大、成本高、儿童临床试验开展更加困难等问题,极大地限制了相关药物的开发。目前我国已有相关政策鼓励和支持,包括设置优先审评审批通道以促进加快上市、正在推行的专利期保护措施等,有相关基础研究或技术储备的企业或可尝试投入开发。④部分境外已上市儿童用药尚未完成在我国的药品注册工作。根据我国药品监管的相关要求,由于存在遗传和生理以及文化和环境特性等差异,境外临床试验数据的可接受性评价需要基于药品本身的作用特点和相关技术指导原则开展,部分需要在国内开展临床试验。但是儿科临床试验开展难度大、经验不足且药品注册周期较长等因素导致部分境外已上市儿童用药未在我国及时上市。
3、 讨论与建议
3.1 根据儿科适应症分析儿童用药开发方向
根据第8 版 WHO EMLc 中儿童药品在我国的上市情况,国内上市的儿童专用药品中大部分是止痛药和姑息治疗的药物、抗感染药物和胃肠疾病用药。除上述3 类药物外,其余药物品类均基本处于儿童专用药缺失状态。
建议重点针对临床需求集中、但上市药品数量十分有限的药品种类开发儿童适用药,主要包括以下4 类:①作用于呼吸道的药物或麻醉剂,这类药物的主要剂型为吸入制剂和鼻用制剂。对于支气管哮喘等儿童常见疾病,吸入制剂的治疗效果明显且儿童用药依从性好[22]。但目前几乎没有针对儿童哮喘的专用雾化吸入药物,例如部分丙酸氟替卡松吸入气雾剂的药品说明书中,儿童的用药剂量小于该气雾剂每揿剂量,使用该种剂型规格的气雾剂达不到儿童用法用量的要求,这种情况下可通过开发针对儿童剂量和符合儿童身体特征的给药装置予以解决。此外,儿童术前镇静和局部麻醉的药品也缺乏符合儿童应用特点的鼻用和吸入制剂,例如列入鼓励研发清单中的利多卡因喷雾剂和盐酸右美托咪定鼻用喷雾剂。②免疫调节剂和抗肿瘤药物。第8 版 WHO EMLc 中的免疫调节剂和抗肿瘤药物在我国上市数量较多,排名为第2 位,同时也是我国鼓励研发清单中排名第3 位的重点药物类型,但目前主要为经验性用药,未根据儿童的生理特点做出具体的用药指导,用药安全性和有效性仍有待验证。③皮肤科药物和眼科制剂。第8 版 WHO EMLc 中已上市的皮肤科药物和眼科制剂暂无儿童专用药、成人与儿童共用药,均为经验性用药,存在儿童安全性研究不充分、儿童给药剂量和频率未标明等问题,需进一步完善儿童用药信息标注。儿童皮肤病患病率较高,但超说明书用药现象普遍,企业可对儿科眼用和外用制剂加以关注,如列入鼓励研发清单中的多佐胺+ 噻吗洛尔滴眼剂和米诺环素外用泡沫剂。④部分临床急需药物,如治疗罕见病药物、心血管疾病用药、内分泌疾病药物。
3.2 针对罕见病用药及儿童用创新药的开发
鼓励研发清单中未上市的儿童用药中部分为国外已上市、但国内缺乏的儿童适宜剂型和规格的药品。这类药品往往是创新药或者罕见病药物,研发难度高、周期长,为了更好地鼓励企业关注该类儿童用药的开发,应进一步建立罕见病用药和儿童用创新药的专利保护和数据保护制度。《中华人民共和国药品管理法实施条例(修订草案征求意见稿)》首次提出给予儿童专用药市场独占期[23],对儿童用药给予专利保护政策,将有效保障产品的利润空间,促进企业积极投入儿童用药研发。
此外,境外药物在国内上市对解决罕见病儿童用药需求具有重要意义,国家药监局发布了关于接受药品境外临床试验数据的相关技术指导原则[24-25],以及临床急需境外新药审评审批工作程序,加速儿童罕见病临床急需药品研发上市进程。例如列入鼓励研发清单中的治疗Ⅰ型戈谢病的罕见病药物注射用维拉苷酶α,通过优先审评审批程序,仅耗时1年就获批进入国内市场。
3.3 基于完善药品说明书的儿童用药开发
根据第8 版 WHO EMLc 药品在国内上市情况分析,在已上市的品种中,成人与儿童共用药和经验性用药分别占比56.9% 和38.2%。考虑到儿科临床用药需求、相关药物说明书中对于儿童用药信息标注不足等情况,为进一步提升儿童用药安全水平,国家药监局于2023 年5 月开始施行《已上市药品说明书增加儿童用药信息工作程序(试行)》[26],推动已上市药品说明书儿童用药信息的完善工作。对于符合要求的品种,符合条件的儿科相关医疗机构、学会、行业协会可向国家药监局药品审评中心(以下简称药审中心)提出对已上市药品说明书增加儿童用药信息的书面建议,药审中心经过遴选和技术审评后形成品种名单和药品说明书修订建议,药品上市许可持有人可依据发布的信息,按程序提交修订药品说明书增加儿童用药信息的补充申请。药品上市许可持有人可开展成人用药的儿童用药信息完善工作,通过相关调查以及临床试验,在说明书中完善儿童剂量信息,针对需要体重和身高计算体表面积的换算方式的抗肿瘤药物,建议提供对应的剂量换算表格,方便医护人员、患者及家属等在使用时查看。
引用本文
涂慧丹,郭春彦,游龙泰,姚尚辰,戚淑叶*,宁保明*.从儿童基本药物上市情况浅析我国儿童用药开发需求与建议[J].中国食品药品监管.2024.11(250):50-59.
来源:中国食品药品监管杂志
关键词: 儿童用药