冻干技术在制药、食品等众多领域广泛应用，旨在将溶液或悬浮液冷冻后，通过升华去除水分，得到稳定且易于保存的冻干品。然而，冻干品的澄清度问题常常困扰着研究者。澄清度不仅关乎产品的外观品质，更可能影响其药效、稳定性及安全性。本文将深入探讨冻干品澄清度问题的根源，从原料、辅料、包材、冻干工艺以等多方面进行详细分析，为解决这一问题提供全面的参考。

 

一、原料因素：纯度与稳定性的双重考验

（一）纯度与杂质

原料作为冻干品的基础，其纯度对最终产品的澄清度起着关键作用。杂质的存在形式多样，可能是原料合成过程中的副产物，也可能是储存期间因环境因素导致的降解产物。以蛋白质类药物为例，即使微量的杂质如聚合体或降解片段，在冻干过程中都可能因无法与药物分子同步冻干而聚集，使产品呈现浑浊状态。此外，金属离子杂质也不容忽视。它们可能与药物分子发生络合反应，改变药物的化学结构与物理性质，或者催化氧化、降解等反应，最终导致澄清度下降。

（二）原料的稳定性

原料自身的稳定性是另一个重要考量因素。许多生物制品对环境极为敏感，如温度、pH 值的微小变化都可能引发其结构的改变。在冻干前的配液、除菌过滤等操作环节，如果未能严格控制环境条件，原料就可能发生降解或变性。而且，原料的储存条件至关重要。若长时间处于高温、高湿或光照环境下，其稳定性将大打折扣，即使后续进行冻干处理，也难以获得澄清度良好的产品。

（三）怎么排除是否是原料药原因

要排除冻干制剂澄清度不合格是否由于原料药的影响，可以进行以下操作：

① 筛选不同厂家的原料药。

② 检查原料药的纯度和质量，看是否存在可能影响澄清度的杂质。

③ 可以做一次试验，在一次干燥结束后开箱取产品查看一次澄清度，然后和二次干燥后的澄清度比较，同时把原液留两支，将这三个进行比较，以观察一次干燥对产品的影响。

④ 检查所使用的溶剂和辅料是否适合原料药。不同的杂质在不同的溶剂中的溶解度不同，选择合适的溶剂和辅料对于提高澄清度至关重要。

⑤ pH值和水分含量是否不合格，它们不合格也可能影响澄清度。对原料药和最终产品进行pH值和水分含量的检测，确保它们在可接受范围内。

⑥ 原料药的晶型变化导致的澄清度不合格，可对比自研和参比制剂的制剂XRPD以及DCS等图谱。

 

二、处方因素：辅料与相容性的微妙平衡

（一）辅料的选择与用量

辅料在冻干过程中扮演着多种角色，但辅料的选择与用量不当却可能引发澄清度问题。不同的辅料具有不同的特性，如某些缓冲剂在特定条件下可能发生结晶或相变。以磷酸盐缓冲剂为例，在不合适的浓度与冻干条件下，可能形成不溶性磷酸盐晶体，从而使冻干品浑浊。辅料用量同样关键，过多的辅料会在冻干过程中形成过于致密的固体基质，阻碍药物分子的均匀分散，导致产品不够澄清；而用量过少则无法有效保护药物在冻干过程中的结构完整性，使药物易受冰晶损伤，进而影响澄清度。

（二）处方的相容性

药物与辅料之间的相容性是处方设计的核心要点之一。当两者不相容时，可能发生化学反应或不良的物理相互作用，产生不溶性物质或改变药物的溶解特性。例如，某些药物与表面活性剂混合时，若相容性不佳，可能出现浑浊或分层现象，这种现象在冻干后依然存在，严重影响产品的澄清度。

（三）怎么排除是否是辅料原因

要排除冻干制剂澄清度不合格是否由辅料引起，可以采取以下步骤：

① 选择不同厂家的辅料进行对比。

② 辅料单独测试：检查辅料的成分，确认是否含有导致澄清度下降的物质。例如，使用相同的冻干曲线分别对纯水（不含任何辅料）和含有特定辅料的样品进行冷冻干燥。如果纯水样本的澄清度合格而含有辅料的样品不合格，则可初步判断是辅料影响了澄清度；如果辅料中包含甘露醇和氯化钠，可以单独考察不加氯化钠的处方以及空白辅料的冻干效果。如果这些样品在复溶后也出现蓝色乳光，澄清度检查不合格，则说明辅料中的其他成分可能是导致澄清度问题的原因，有报告指出即使在没有添加氯化钠的情况下，仅含甘露醇的处方也出现了蓝色乳光现象，说明问题可能与甘露醇有关。

 

三、冻干工艺因素：预冻、升华与干燥的精细调控

（一）预冻过程

1.预冻速率

预冻速率犹如一把双刃剑，对冻干品澄清度有着显著影响。过快的预冻速率会使溶液中的溶质来不及均匀分布就被冻结，导致形成较大的冰晶。这些冰晶在升华过程中会对药物结构造成破坏，使冻干品出现浑浊或孔隙不均匀的现象。相反，过慢的预冻速率则可能引发溶质偏析，局部浓度过高，同样不利于产品的澄清度。

2.预冻温度

预冻温度的选择也颇具挑战性。温度过低可能导致某些辅料或药物发生相变或脆化，在后续升华过程中产生碎片或颗粒，影响产品的透明度。而温度过高则可能使部分溶液未完全冻结，升华时出现喷瓶现象，不仅破坏产品外观与澄清度，还可能造成污染。

（二）升华过程

1.升华速率

升华速率的控制是冻干工艺的关键环节之一。过快的升华速率会使药物表面的水分子迅速去除，形成硬壳，阻碍内部水分的继续升华，从而产生气泡或空洞，使产品外观不透明，澄清度变差。而过慢的升华速率则会延长冻干周期，增加药物与环境因素接触的时间，可能导致药物降解或污染，进而影响澄清度。

2.真空度控制

升华过程中的真空度同样不容忽视。真空度不足会导致水分升华不完全，残留的水分可能与药物或辅料发生反应，影响产品的稳定性与澄清度。相反，过高的真空度可能使药物在升华过程中承受过度应力，导致结构破坏，产生不溶性颗粒，使产品浑浊。

（三）干燥过程

二次干燥的温度与时间对冻干品澄清度有着微妙的影响。温度过高或时间过长，可能引发药物或辅料的分解、氧化等化学反应，产生有色物质或不溶性杂质，影响产品的澄清度。而温度过低或时间过短，则可能导致产品中残留过多水分，影响产品的稳定性与澄清度，在储存过程中可能出现浑浊或沉淀现象。

 

四、包材因素：材料与密封的双重保障

（一）包装材料的选择

包装材料的特性直接关系到冻干品的储存稳定性与澄清度。其透气性和透湿性是关键指标，若包装材料透气性或透湿性较大，在储存过程中，外界的水分、氧气等可能渗透进入冻干品内部，导致药物或辅料发生吸湿、氧化等反应，从而影响产品的澄清度。例如，对于对水分敏感的冻干品，采用透气性好的包装材料在高湿度环境下储存时，产品可能会吸收水分而出现浑浊。此外，包装材料的化学稳定性也至关重要。某些包装材料可能与冻干品中的药物或辅料发生化学反应，产生不溶性物质或改变产品的物理化学性质，进而影响澄清度。

冻干制剂的澄清度问题是一个复杂且多因素影响的过程，其中包材的选择和性能对澄清度有着重要的影响。以下是几个关键点来说明包材如何影响冻干制剂的澄清度：

(1)玻璃瓶：作为与药液直接接触的部分，其隔阻性能、耐腐蚀性和耐酸能力等特性至关重要。如果这些性质不达标，则可能导致药液成分发生变化或受到污染，进而影响最终产品的澄清度。此外，《关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知》强调了提高玻璃瓶质量的重要性，以减少生产过程对药品质量的影响。

(2)胶塞：丁基胶塞与药液之间良好的相容性是保证药物稳定性的基础之一。任何因胶塞导致的微粒脱落、穿刺落屑等问题都会直接影响到冻干产品复溶后的澄清度。因此，在选择时需特别注意考察其物理化学稳定性以及与特定药物配方之间的兼容性。

(3)铝盖：虽然铝盖本身并不直接与药液接触，但其密封性能对于保持内部环境稳定非常重要。不良的密封会导致外界物质如水分或气体进入容器内，从而改变药液的状态，间接影响到成品的外观特性如澄清度等。

（二）包装过程的密封性

包装过程中的密封环节是保障冻干品质量的最后一道防线。如果密封不严，冻干品将暴露于外界环境中，容易受到微生物污染、吸湿、氧化等多种因素的影响，导致产品的澄清度迅速下降。例如，瓶盖密封不紧时，空气中的微生物可能进入冻干品并繁殖生长，其代谢产物可能使产品变得浑浊。同时，密封不严还可能导致产品在储存过程中水分散失或吸收不均匀，影响产品的外观与澄清度。

 

五、设备原因

冻干机的性能和维护状况确实对产品的澄清度有显著影响。例如，硅油、真空泵油等杂质的污染可能导致复溶后澄清度不合格。此外，如果冻干机的真空度和板温设置不当，可能会导致产品未完全干燥或严重脱水，这些因素都会直接影响最终产品的澄清度。

① 真空度与板温控制：理想的冻干过程要求冻干箱与冷凝器之间的水蒸气流动阻力小，同时需要一个抽速快且能维持良好稳定性的真空泵以确保整个冻干周期内真空度适宜。如果真空度过高或过低，都可能造成物料表面温度异常，进而影响其物理形态及水分含量，最终反映在成品的外观质量上。

② 维护保养的重要性：定期检查所有截止阀是否处于正确开启状态、监测各压力表读数是否正常以及确认压缩机油位是否恰当都是保证设备正常运行的基础步骤。通过这样的日常维护可以有效避免因机械故障引起的产品质量问题。

③ 防止污染：除了关注设备本身的工作参数外，还需注意防止来自外部环境或机器内部零件（如硅油、真空泵油）的污染物进入产品中。特别是对于那些含有甘露醇作为稳定剂的样品来说，因为甘露醇具有较大的比表面积(SSA)，容易吸附其他物质，在复溶时形成不溶物。

如果怀疑是冻干机导致的澄清度不合格，可以试试换个冻干机进行一批冻干。

 

六、结论

冻干品澄清度问题是一个涉及多方面因素的复杂挑战。从原料的纯度与稳定性，到处方中辅料的选择与相容性，再到冻干工艺的精细调控以及包装材料与密封的保障，每一个环节都紧密相连，相互影响。为确保冻干品具有良好的澄清度，相关行业从业者必须在各个环节严格把控，深入研究原料特性，精心设计处方，精细优化冻干工艺，并谨慎选择包装材料与确保密封质量。只有这样，才能生产出澄清度合格、品质优良的冻干品，满足市场需求并保障消费者的健康与安全。本文是自己实验过程中的思考与见解，有不足之处，还望广大同行批评指正！

 

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来源：药研

关键词： 冻干品 澄清度