一、化学合成原料药的生产：

原料准备：精心挑选契合严格质量标准的各类基础化工原料与中间体。对每一批原料都需开展全面细致的检验，确保其各项指标符合要求。检验合格后，将原料妥善储存于适宜环境，避免其受潮、变质或混入杂质。同时，依据后续反应特性，对原料进行预处理。例如，对于某些易吸湿的固体原料，需通过真空干燥或加热干燥的方式去除水分；对于颗粒较大的原料，可利用球磨机或气流粉碎机进行粉碎，以增大其比表面积，提升反应活性；对于难溶于反应体系的原料，选择合适的溶剂进行溶解，形成均一溶液。

合成反应：按照精确计算的比例，有条不紊地将经过预处理的原料依次加入到配备先进温控、压控与搅拌装置的反应釜中。以制备阿司匹林原料药为例，将水杨酸与乙酸酐按一定比例混合，在浓硫酸催化下，控制反应温度在 80 - 90℃，压力维持在常压，通过持续搅拌，使原料充分接触并发生乙酰化反应，生成阿司匹林粗品。此过程中，反应条件的精准控制至关重要，温度过高或过低、压力异常以及搅拌不均都可能导致反应速率变化、副反应增多，进而影响产品质量与收率。

分离与提纯：运用多种分离技术，将反应产物中的目标原药与杂质高效分离，提升原药纯度。结晶法常被用于利用原药与杂质在特定溶剂中溶解度随温度变化的差异进行分离。比如，在制备对乙酰氨基酚原料药时，将反应混合液缓慢冷却，对乙酰氨基酚会因溶解度降低而结晶析出，通过过滤即可将其与母液中的杂质分离。萃取则是利用溶质在两种互不相溶的溶剂中溶解度的不同进行分离。如在生物碱类原料药的提取中，可利用氯仿等有机溶剂从水相中将生物碱萃取出来。蒸馏适用于分离沸点差异较大的混合物，像在制备乙醇 - 水混合溶液中的乙醇时，通过蒸馏可将乙醇蒸出，实现与水的分离。层析技术则依据各物质在固定相和流动相之间分配系数的不同进行分离，常用于复杂混合物的精细分离，如在某些抗生素原料药的提纯中，使用硅胶柱层析可有效去除杂质。

精制：为使原药质量达到严格的规定标准，对初步提纯的原药还需进行进一步精制。重结晶是常见的精制方法之一，以苯甲酸的精制为例，将含有杂质的苯甲酸粗品溶解在适量的热溶剂（如乙醇 - 水混合溶剂）中，趁热过滤除去不溶性杂质，然后缓慢冷却滤液，苯甲酸会以更纯净的晶体形式析出，重复此过程可进一步提高纯度。活性炭吸附则主要用于去除原药中的色素、异味等有机杂质。例如在葡萄糖原料药的生产中，向葡萄糖溶液中加入适量活性炭，搅拌吸附一段时间后，通过过滤除去活性炭，可有效改善葡萄糖的色泽与纯度。

干燥与包装：将精制后的原药置于适宜的干燥设备中，如真空干燥箱或流化床干燥器，在合适的温度与真空度下除去水分或残留溶剂。干燥后的原药依据规定规格，采用密封包装，一般使用铝箔袋或玻璃瓶等包装材料，确保原药在储存与运输过程中免受外界环境因素（如湿度、氧气、微生物等）的污染与变质，维持其质量稳定性。

 

二、发酵类原料药的生产：

培养基制备：依据发酵菌种的独特营养需求，精准配制含有丰富碳源（如葡萄糖、淀粉等）、氮源（如蛋白胨、酵母粉、铵盐等）、无机盐（如磷酸盐、镁盐、铁盐等）以及维生素等营养成分的培养基。例如，在青霉素发酵生产中，培养基以玉米浆、葡萄糖、硫酸铵等为主要成分。同时，细致调整培养基的 pH 值，通过添加酸或碱溶液，使其达到适合菌种生长和发酵的范围，如青霉素发酵培养基的 pH 值通常控制在 6.5 - 7.2。此外，还需考虑培养基的渗透压、氧化还原电位等物理化学性质，以营造最适宜的微生物生长环境。

种子培养：从菌种保藏中心获取保存的优质菌种，在严格无菌操作条件下，将其接种到预先灭菌的种子培养基中。种子培养过程需精确控制温度、通气量与搅拌速度等条件。以谷氨酸发酵为例，种子培养温度一般控制在 30 - 32℃，通过向培养基中通入无菌空气，并利用搅拌装置使空气均匀分布，为菌种提供充足的氧气，促进其快速繁殖。经过一段时间培养，菌种数量大量增加，形成足够数量的健壮种子液，为后续大规模发酵提供良好的接种物。

发酵：将制备好的种子液按一定比例接种到大型发酵罐中，同时加入足量的发酵培养基。在整个发酵过程中，严格控制温度、pH 值、溶氧和搅拌速度等参数。以红霉素发酵为例，发酵温度通常维持在 32 - 34℃，通过添加酸碱溶液自动调节 pH 值在 6.8 - 7.2 之间。溶氧水平通过调节通气量和搅拌速度进行控制，确保微生物在发酵过程中有充足的氧气供应。在适宜条件下，微生物利用培养基中的营养成分进行代谢活动，合成并积累目标原药。

产物提取与分离：发酵结束后，首先通过过滤或离心的方法除去发酵液中的菌体和固体杂质，得到澄清的发酵液。例如，在柠檬酸发酵生产中，可采用板框压滤机过滤除去发酵液中的菌丝体。然后，根据目标原药的性质，选择合适的提取与分离方法。对于有机酸类原药，如柠檬酸，可采用离子交换树脂法，利用柠檬酸在不同 pH 值下的离子化特性，将其吸附在离子交换树脂上，再通过洗脱液将其洗脱下来。对于抗生素类原药，如链霉素，可采用萃取法，利用链霉素在水相和有机相中的分配系数差异，将其从发酵液中萃取到有机溶剂中，实现与杂质的分离。

精制与干燥：对提取得到的原药进行精制，进一步提高其纯度。例如，对于抗生素类原药，可采用结晶法进行精制，通过控制温度、溶剂组成和结晶速率等条件，使抗生素以纯净的晶体形式析出。精制后的原药最后进行干燥处理，可采用喷雾干燥或冷冻干燥等方法，除去水分，得到发酵类原料药成品。如在生产生物制品类原料药时，冷冻干燥能有效保持其生物活性，提高产品质量。

 

三、动植物提取类原料药的生产：

原料选择与预处理：依据目标原药的特性，精心挑选富含目标成分的动植物原料。例如，提取紫杉醇时，选择太平洋红豆杉的树皮作为原料；提取人参皂苷时，选取优质的人参根。对选定的原料进行全面清洗，去除表面的泥土、杂质与微生物。然后，根据原料的质地和提取方法的要求，进行粉碎处理。对于植物原料，可使用切片机、粉碎机等设备将其粉碎成适当粒度的颗粒，以增大与提取溶剂的接触面积，提高提取效率。若采用干燥法进行预处理，可根据原料的热敏性选择合适的干燥方式，如烘干、真空干燥或冷冻干燥等，去除原料中的水分，便于后续提取。

提取：依据目标成分的性质和原料特点，选择恰当的提取方法。溶剂提取法应用广泛，例如，在提取黄酮类化合物时，常用乙醇或甲醇作为溶剂，通过加热回流或超声辅助提取的方式，将黄酮类成分从植物原料中转移到溶剂中。水蒸气蒸馏法适用于提取具有挥发性且能随水蒸气一同蒸馏出来的成分，如薄荷油、玫瑰精油等，将植物原料与水共沸，使挥发油随水蒸气馏出，经冷凝后与水分离。超临界流体萃取则是利用超临界状态下的流体（如二氧化碳）对目标成分具有特殊溶解能力的特性进行提取，该方法具有提取效率高、产品纯度好、无溶剂残留等优点，常用于提取脂溶性成分和热敏性成分，如从沙棘籽中提取沙棘油。

分离与纯化：对提取液进行一系列分离和纯化操作，以去除杂质，提高原药纯度。过滤是初步分离的常用方法，通过滤纸、滤布或微孔滤膜等，除去提取液中的不溶性固体杂质。浓缩则是利用加热或减压等方式，使提取液中的溶剂蒸发，提高目标成分的浓度。萃取可进一步分离杂质，如在生物碱提取液中，加入酸水使生物碱成盐溶于水相，再加入有机溶剂萃取除去脂溶性杂质。层析技术在动植物提取类原料药的纯化中发挥着关键作用，如硅胶柱层析、聚酰胺柱层析等，可根据目标成分与杂质在固定相和流动相之间吸附、分配等性质的差异进行分离，有效提高产品纯度。

浓缩与干燥：将纯化后的原药溶液进行浓缩，通过减压蒸馏或薄膜蒸发等方式，在较低温度下除去大量溶剂，使原药溶液浓度进一步提高。随后，根据原药的性质选择合适的干燥方法，如对于热敏性较强的原药，可采用冷冻干燥，将浓缩液在低温下冻结，然后在高真空下使冰直接升华除去水分，得到疏松的粉末状原料药；对于稳定性较好的原药，可采用喷雾干燥，将浓缩液喷入热气流中，瞬间干燥成粉状颗粒，得到动植物提取类原料药。

 

 

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关键词： 原料药制造工序