问题：有个项目原料药和制剂NDA已获批，因第一家原料药的产能不足，找了第二家原料药生产基地。现在第二家原料药准备申报，质量研究和方法验证的资料用的原来NDA那套（我们公司自己做的），第二供应商仅做了方法转移，工艺转移，工艺验证这些，这种申报方法可以吗？

 

针对分析方法，建议全套验证，然后用于QC分析和放行。

 

对于第二供应商，方法可以不进行开发，但应通过原申请人了解和熟悉方法开发过程中遇到过的技术难点，然后通过方法的全验证建立QC人员对物料和方法的知识认知，并生成注册申报文件。

 

原料药在国内属于备案制，需要有本地化的研究数据和原场地的研究文件支持技术转移成功，从而支持生成完整的申报文件。

 

IND相关问题

 

问题1：做方法学验证，准确度试验中，评价9个数据的回收率，置信区间怎么评估？

 

答：可以使用95%的置信区间进行评估。

 

问题2：异构体分析方法一定要做强制破坏实验吗？

 

答：异构体不做破坏实验。

 

问题3：API的合成过程中，API有3步骤精制，粗品2需要加入粗品2的晶种（乙醇精制，为晶型II），粗品3和API需要加入API晶种进行精制（甲醇精制，为晶型I，优势晶型），每个精制步骤都是溶解澄清后精制的，类似于这种工艺：

 

请问：1、粗品2晶种是否换为API晶种？2、是否会被要求API开展杂晶研究？3、粗品2在正常生产工艺中不作为中间体管理是否可以？

 

答：粗品2晶种换成晶型1可以，前提是有关物质不影响，粗品2可以过程控制有关物质，不用管晶型，毕竟不是目标产物，还需要溶解结晶的，API肯定得研究晶型含量。

 

问题4：IND申报，甲乙双方签订共同开发合同和质量协议，乙为API生产商，并且乙作为本次IND申请人，制剂在甲生产的，这中间有什么法规指导么？乙是否要委托甲生产制剂，需要办理什么手续？

 

答：与制剂生产商签订合同可以申报。

 

问题5：请问IND阶段未定入标准的方法和检测项，实际做了，是不是可以不放入注册资料？

 

答：可以不放，准备好资料进行回答官方的问询。

 

问题6：报IND，对于晶型研究这块，如果我们有两种晶型，我们是必须要在报IND之前就要对两种晶型进行定量研究吗？

 

答：IND阶段不需要细致的研究，NDA前参考《化学仿制药晶形研究技术指导原则》来评估研究。

 

问题7：近期有没有报注册标准补充申请的，在药典升级不影响该项目的情况下，是否主动将2020版药典改成2025版了？

 

答：可以在补充申请批准后递交相应的评估，年报升版相应的版本。

 

问题8：项目目前处于一期临床阶段，还没有寄临床样品， 之前生产临床样品后，分别放在2～8摄氏度和零下20摄氏度（当时也怕2-8不稳定），申报的储藏温度为2～8摄氏度，放置9个月后现在2～8摄氏度的样品有个指标降到快接近临界值了，零下20摄氏度的合格，可以用来做临床吗，如果可以的话需要做哪些补充试验？

 

答：需要转至使用零下20度的样品进行临床研究。监管方针对临床研究首要考虑是安全性。

 

问题9：报化药2.1，一定要进行pre-ind么、如果没有进行任何沟通交流，模块一1.6咋处理？目录直接写不适用？

 

答：不是必需。写个风险自担的说明。

 

问题10：我们有一个产品，临床2期想要换胶囊壳（同一厂家，换大一号），是属于中等变更还是微小变更？

 

答：评估一下对安全性的影响，胶囊壳尺寸大小一般不影响安全性，一般变更即可。

 

问题11：目前申报路线由三个手性中心的化合物做起始物料，到两个手性中心的API,这样操作可行么？

 

答：如果起始物料的来源是天然化合物还好，如L-薄荷醇，不是的话，那就比较麻烦了，起始物料都有7个异构体，要研究分析去向。可能起始物料选择不合理。

 

NDA相关问题

 

问题12：有个项目原料药和制剂NDA已获批，因第一家原料药的产能不足，找了第二家原料药生产基地。现在第二家原料药准备申报，质量研究和方法验证的资料用的原来NDA那套（我们公司自己做的），第二供应商仅做了方法转移，工艺转移，工艺验证这些，这种申报方法可以吗？

 

答：不可行的。原料药在国内属于备案，需要有原场地的全套研究数据，然后进行申报。比如需要全套的方法验证。

 

问题13：中等变更需要备案后实施，重大变更需要获批后实施，“实施”应该怎么理解？是指必须在备案完成后或者批准后，才能使用这个变更去生产还是说可以先生产，保证产品生产日期在完成备案或批准之后？

 

答：中等变更备案会有公示，备案不需要行政审批，公示即代表可以实施；重变更需要进行审批和批准，批准后可以实施。

 

问题14：原料药所用溶剂中可能有苯的残留，这种情况下，在罗列原料药可能杂质的时候，苯是一般列为基因毒性杂质吗，而不是残留溶剂？

 

答：归位残留溶剂一类溶剂，限度案基因毒性杂质控制。

 

问题15：制剂批件拿下来以后，是需进行哪些工作？比如一致性评价小蓝标是怎么领取操作的

 

答：省局备案。

 

问题16：原料药延长效期，厂家已备案成功（效期从1年延长到了2年），能适用于之前相同工艺生产的批次吗？我们现在购买了一批原料药，之前购买的时候，效期为1年，现在厂家已经将效期延长至2年，我们原来买的那批原料料药（效期延长之前购买的），效期也能调整为2年吗？

 

答：不能。效期延长备案之前生产的药品效期仅能使用之前的批准效期。新备案成功的效期对于备案后生产的原料药可用。

 

问题17：在批准通知书中的补充申请要求：是在NMPA业务应用系统中提交还是CDE的申请人之窗中提交呢？

 

答：CDE申请人之窗发起，补充申请报CDE，受理后国产缴费9.96万元/进口缴费28.36万元，进入技术审评。如果涉及质量标准的变更，还会收到注册检验通知。

 

问题18：一个品种是原料药，二部没有收载，四部收载的，硫酸盐限度，20版限度是0.05，25版的限度放宽至0.1，批准的注册标准是向20版的限度靠齐的，那现在注册标准可以通过中等变更备案将限度向25版一样放宽吗？

 

答：不行，二部是二部，四部是四部。并且现在CDE都要求质量标准写清楚是二部还是四部

 

问题19：原料药发补，放宽粗品中一个已知杂质的限度，属于重大变更吗？这个杂质在成品中也是按特定杂质进行控制，由3%放宽至5%。

 

答：虽然按照已上市化学药品变更指南，这属于重大变更。但是如果有杂质加标清除研究支持限度制定依据，也是有机会的。但如果审评期间发生重大变更，会要求撤回申请重新申报。

 

问题20：改良新药，CDE让补充制剂与国内外药典标准对比，国内外药典都没有收载这个制剂怎么办？

 

答：没收载就说明情况，API如果收载建议对比一下有关物质方法。

 

来源：文亮频道

关键词： 原料药