在过去半个世纪，经导管动脉栓塞（TAE）治疗得到了巨大发展。在实时成像设备引导下，可通过导管将栓塞剂和栓塞器材从浅表血管引导到人体深处目标血管，将原本复杂的开放式手术转变为更少并发症的微创手术和更低成本的栓塞治疗。TAE以阻塞目标血管血流为目标，适用于肿瘤、出血性病变、动脉瘤、脉管畸形等。在肿瘤治疗领域，经导管动脉化疗栓塞术（TACE）结合了栓塞与化疗，是国内外公认的中晚期肝细胞癌（HCC）的首选治疗技术。目前，包括固体栓塞剂、液体栓塞剂和栓塞器材在内的多种栓塞产品已应用于临床治疗。随着材料学发展，形状记忆泡沫、原位凝胶、可降解聚合物以及微型机器人等也被研究应用于栓塞治疗。本部分综述了固体栓塞剂常用材料及其最新研究进展，并对已上市栓塞剂的特性、降解性和临床应用进行了归纳总结（表1）。

 

固体栓塞剂

 

固体栓塞剂是目前最常用的栓塞剂类型，可分为颗粒型和微球型。相比于无规则微粒型栓塞剂，校准的微球表面圆整，形状规整，具有严格的粒径范围。根据疾病类型和临床需求，选择合适粒径的微球可降低异位栓塞风险。载药微球TACE相比于传统TACE能够有效栓塞血管并缓慢释放药物，近年来在HCC各期治疗中均有研究与应用。

 

不可降解类

 

PVA类

 

PVA聚合物是一种降解性能差且生物相容性好的材料，可作为长效栓塞剂。经过破碎和筛分，可得到不同尺寸的PVA栓塞微粒。但是PVA栓塞微粒缺乏尺寸精度且易聚集，容易堵塞导管和异位栓塞，而合理设计的PVA微球形状规则、形态较好、吸水膨胀性能良好且栓塞效果好，在临床上广泛应用。临床使用的栓塞剂绝大部分缺乏显影性，介入医师通常需要将其与对比剂物理混合后使用。然而，栓塞剂容易与对比剂分离，并且术后复查困难。Negussie等基于DC Bead（一款磺酸盐改性的PVA微球），通过化学结合2，3，5-三碘苯甲醇，成功地合成了显影微球，可实时反馈微球的位置和栓塞程度。

 

华中科技大学生命学院杨光教授团队开发了一种同时负载凝血酶和BaSO4纳米颗粒的多功能栓塞微球（BaSO4/PVA/CS微球），兼具显影和局部促凝血功能，能够实现栓塞过程中的精准定位。肿瘤栓塞治疗后，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的分泌会引起血管生成反应，从而限制治疗效果。Sakr等将抗VEGF抗体（贝伐珠单抗）装载于DC Bead，并通过交替涂层海藻酸盐和聚赖氨酸控制其释放动力学，该微球具有提高肿瘤治疗效果的潜力。此外，改善TACE后缺氧微环境是另一种抑制肿瘤再生策略。Chen等开发了一种结合DOX和PT-2385（选择性HIF-2α抑制剂）的多功能PVA/透明质酸微球（PT/DOX-MS）用于提高TACE治疗效果。研究表明，PT/DOX-MS可阻滞肿瘤细胞于G2/M期，促进细胞凋亡并抑制肿瘤血管生成。PT/DOX-MS抗肿瘤机制可能是PT-2385可有效抑制缺氧HCC细胞中HIF-2α表达水平，从而下调Cyclin D1、VEGF和TGF-α表达水平。此外，DOX与PT-2385联合使用可共同抑制VEGF表达。

 

PEG类

 

PEG是由乙二醇单体组成的高分子聚合物，具有良好的水溶性和生物相容性，但在机体内难以降解。作为一种亲水性材料，PEG能最大限度地延长悬浮时间，具有较好的经导管输送性能。一项回顾性研究发现，在42例接受TACE（采用载DOX的PEG微球）的HCC患者中，所有患者对TACE耐受性良好，无手术相关并发症或全身药物相关不良事件发生，且在治疗6个月时，患者肿瘤完全缓解率为43%，部分缓解率为19%，病变稳定率为29%，病变进展率为10%，这表明PEG微球是有效且安全的。另一项研究表明，采用载有表柔比星的PEG微球进行TACE在技术上是可行、安全、有效的HCC治疗方法。Li等使用PEG和聚己内酯的多嵌段共聚物基聚氨酯合成并制造了一种封装有碘油的不透射线微球，展现出高效的体内栓塞效果。PEG微球难以降解，往往只能用于永久性栓塞。目前，研究人员主要致力于将可降解成分引入PEG微球，以获得可在人体内降解的PEG栓塞微球。

 

可降解类

 

自体来源类

 

自体来源的血凝块、皮下组织和肌肉碎片等在过去曾被用作栓塞材料。Charles Dotter团队在1970年进行了首次栓塞手术的尝试，他们使用自体血凝块作为栓塞剂，通过选择性地栓塞胃网膜右动脉来控制1例危重患者的胃溃疡出血。虽然自体来源的栓塞材料已过时，但其表现出的可降解性和较小的炎症反应为栓塞材料的开发提供了思路。

 

明胶类

 

不可降解栓塞剂往往会导致严重炎症反应，阻碍后续治疗，因此具有生物降解性和成像功能的栓塞材料引起了广泛关注。明胶类栓塞剂是生物可降解的，主要包括明胶海绵块、明胶海绵颗粒和明胶微球。明胶海绵通常与对比剂混合形成注射浆液以达到治疗中成像的目的。Ye等用明胶海绵颗粒（150～350 μm）对成年新西兰兔肾动脉进行紧密栓塞，发现颗粒在第14天前被降解吸收；血管再通发生于明胶海绵被降解后，但在第28天后观察到内膜增生而导致永久性血管闭塞。Zhao等研究发现，采用明胶海绵微粒栓塞未经手术切除的HCC患者安全有效且预后较好。

 

但也有研究表明，明胶颗粒（40～60 μm）可能会发生远端迁移，从而增加缺血性组织或神经损伤风险。Gao等制备了封装有硫化银量子点和BaSO4的明胶微球（图1），该微球具有良好的近红外二区成像和X射线成像能力，打破了传统栓塞微球只有X射线成像的限制，此外还可结合凝血酶与DOX，提高对肿瘤的治疗效果；实验表明，该微球对新西兰大白兔的耳动脉和肾动脉均有良好的栓塞效果。总的来说，明胶类栓塞剂在治疗子宫肌瘤、肝肿瘤和骨恶性肿瘤方面已显示出良好效果。但其降解性能是不可预测的，栓塞过程中可能会导致血流较早恢复，因此其不适合永久性栓塞。

 

透明质酸类

 

透明质酸（hyaluronic acid，HA）是一种天然亲水多糖，具有优越的生物相容性和可降解性。Yi等开发了一种“一步溶液干燥技术”，用1，4-丁二醇二缩水甘油醚交联制备了HA微球，并引入BaSO4纳米微粒以提高该微球的成像能力。该微球具有非细胞毒性和较好的血液相容性，并且在进行TACE时可实时追踪和识别。此外，组织病理学分析和CT图像证实了该HA微球具有至少4周的有效栓塞血管和显影能力。该技术可获得直径范围为350～900 μm的单分散HA微球，与商业栓塞微球的标准分布一致。但遗憾的是，目前仍未有可用于栓塞的HA微球商业栓塞产品。

 

PLA类

 

PLA是一种具有可降解性和生物相容性的高分子材料，在现代医学中应用广泛。王文焕合成了一系列碘代PLA，该系列碘代PLA制备而成的栓塞微球粒径均一、无毒、生物相容性良好且具有较高的Hounsfiled单位 （Hounsfiled unit，Hu）值，CT显影成像良好。PLGA具有良好的生物相容性和可降解性，且已被美国食品药品监督管理局批准可用于临床。PLGA降解性能受乳酸和羟基乙酸单体比例影响，降解产物对机体无毒，可通过代谢途径除去。因此，可通过调节处方比例制备具有合适降解性能的栓塞微球。Choi等制备了可用于递送索拉非尼的PLGA栓塞显影微球，可将抗血管生成与栓塞治疗相结合。

 

Jeon等设计了一种包封有对比剂的可显影PLGA微球（PLGA MSs），并精准控制了微球尺寸分布。体内栓塞实验证明，PLGA MSs可完全阻塞兔肾动脉8周，期间并无微球碎裂或非靶栓塞。此外，PLGA 微球还可与放疗进行结合，如Chiang等制备了含有水溶性聚乙烯磺酸溶液的可降解PLGA微球（Re/DOX@MS），该聚合物官能团在水中可解离成-SO-3，能够吸附带正电荷DOX并实现缓慢释药。此外，该微球孔中还嵌有放射性核素188Re胶体，可同时进行放疗。研究发现，Re/DOX@MS对F344大鼠HCC具有显著的抑制效果。

 

海藻酸盐类

 

海藻酸盐是从藻类中提取的一种天然多糖，具有良好的生物相容性、黏附性和可降解性。Xuan等采用静电液滴法将凝血酶包埋在海藻酸钙微球中，制备了一种栓塞剂（TACMs），建立比格犬肝动脉损伤动物模型并采用TAE治疗出血；研究发现，血栓形成后血流完全停止，12周后动物存活率为100%。王继华制备了载有钽纳米粒子和DOX的海藻酸钙微球，该微球具有缓释可控和实时显影的特点。

 

Chen等采用乳化交联法成功制备了海藻酸钠修饰的丝素蛋白微球栓塞剂，该微球表面光滑，球形良好，膨胀性能可满足栓塞要求，且具有pH和温度敏感性；体内栓塞实验结果显示，该微球可在3周内保持动脉栓塞；此外，DOX作为一种模型药物，成功地装入此微球并表现出良好的可控释放性能。

 

Choi等报道了一种按照临床需求可降解且在MRI下可见的栓塞微球，该微球由海藻酸钙和超小型超顺磁性氧化铁（superparamagnetic iron oxide，SPIO）纳米团簇组成；介入放射科医师DSA引导下成功使用该微球栓塞了兔肝动脉，并用DSA和MRI证实了动脉的闭塞，MRI可监测动脉内注入的栓塞微球分布，随后在动脉内输注离子螯合剂后微球发生快速降解，证明可在成像设备引导下按照临床需求进行栓塞再通程序。

 

硫酸脂多糖类

 

硫酸脂多糖是从天然红藻中提取的一种高分子亲水性多糖，被广泛用作于食品添加剂。硫酸脂多糖是生物可降解的，而且其分子结构上具有大量带负电荷的磺酸基团，这有利于其载DOX等带有正电荷的抗肿瘤药物。Liu等设计了一种可降解的多功能多孔微球（BMPMs），由硫酸脂多糖、碘海醇和SPIO组成。BMPMs具有良好的圆整度和溶胀性能，能够顺利输送至目标动脉。多孔结构和大量带负电荷的磺酸基团赋予其极好的DOX载药能力，此外碘海醇和SPIO赋予了其良好的成像性能。Zheng等设计了一种可降解的载有伊达比星的硫酸脂多糖-明胶微球，并在兔VX2肿瘤模型和小鼠肝细胞癌模型上进行了TACE；实验结果表明，该微球的TACE治疗导致肿瘤体积显著减小，并且与伊达比星组相比无更严重的不良反应；此外，该微球的TACE也能显著提高抗PD-1免疫治疗的敏感性，提高CD8+T细胞表达，激活HCC的肿瘤免疫微环境，这为HCC TACE联合免疫治疗提供了新思路。

 

其他微球

 

其他常见材料如壳聚糖、几丁质、纤维素类等也被研究用于栓塞治疗。Weng等制备了壳聚糖/羧甲基纤维素微球作为生物可降解栓塞剂，这些微球具有可控的降解时间、可变的膨胀性能和可调节的药物释放特性。Du等设计了一种聚（甲基丙烯酸羟乙酯-丙烯酸）的离子交换型栓塞微球（HAMs），并成功栓塞了兔肾动脉。由于羧酸基团的存在，HAMs上装载的DOX可通过离子交换机制进行缓释。Leng等制备了一种凝血酶功能化的羧甲基几丁质微球（Thr@CMCHm-30），此微球可显著促进凝血并增强血凝块强度。此外，Thr@CMCHm-30在大鼠股静脉和兔耳动脉栓塞模型中表现出比明胶海绵栓塞剂（Alicon）和PVA基栓塞微球（CalliSpheres）更好的栓塞效果。Liu等用介孔有机硅微粒修饰磁性聚苯乙烯/Fe3O4颗粒，制备了载Dox的微球（PS/Fe3O4@MONs@Dox），该微球可通过导管顺利递送，实现化疗栓塞并有效抑制肝癌细胞生长。此外，通过MRI可区分PS/Fe3O4@MONs@Dox和残留的肿瘤实质，这对评价TACE疗效具有重要意义。组织病理学检查显示，PS/Fe3O4@MONs@Dox可沉积在肿瘤血管中，完全阻断血供。

 

总 结

 

TAE在医疗领域展现了广阔的应用前景，各种栓塞剂已被开发应用于临床。本综述概述了介入栓塞用材料与器材这一有前途的领域，本文为综述第一部分，重点综述了固体栓塞剂材料及其最新进展。为满足临床实际需求，栓塞材料与产品也在不断发展。

 

文章来源：《介入放射学杂志》,2025,34：200-205

 

来源：Internet

关键词： 介入栓塞治疗